Coumadin (warfarin): cos'è, come si usa e come agisce?

Coumadin (warfarin): cos'è, come si usa e come agisce?

Indice

Domande e Risposte

Introduzione: che cos’è?

Immagine che raffigura un'arteria ostruitaIl Coumadin è un anticoagulante appartenente alla classe degli antagonisti della vitamina K e viene utilizzato per prevenire la progressione o la ricaduta delle trombosi venose acute profonde o l’embolia polmonare dopo una terapia inziale con eparina.
È efficace anche nel prevenire le tromboembolie venose in pazienti sottoposti a interventi ortopedici o ginecologici, l’embolia coronarica ricorrente in pazienti con infarto acuto del miocardio e l’embolia sistemica nei pazienti con protesi valvolari cardiache o fibrillazione atriale cronica. Può essere utile anche per la profilassi del reinfarto.

Prima di iniziare la terapia con Coumadin, è importante eseguire degli esami di laboratorio che, in combinazione con l’anamnesi e l’esame obiettivo, permettono di accertare l’esistenza di difetti emostatici che potrebbero rendere rischioso l’utilizzo degli antagonisti della vitamina K, come eventuali deficit congeniti di fattori della coagulazione, trombocitopenia (o piastrinopenia, indica una quantità di piastrine circolanti inferiore a 150.000 unità per microlitro di sangue (la conta piastrinica è normalmente compresa tra 150.000 e 400.000/mm3)), insufficienza epatica o renale, anomalie vascolari. In seguito, il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) calcolato sulla base del tempo di protrombina (PT, cioè il tempo necessario alla formazione di un coagulo dopo il contatto del sangue con apposite sostanze) dei pazienti viene usato per controllare l’efficacia e l’aderenza alla terapia. I valori terapeutici dell’INR per le varie indicazioni cliniche sono stati stabiliti empiricamente e corrispondono alle dosi che riducono la morbilità per malattia tromboembolica con il minimo aumento possibile del rischio di grave emorragia.

Il principio attivo di Coumadin (warfarin sodico) è il sale sodico della 3-(acetonilbenzil)-4-idrossicumarina e appartiene al gruppo degli anticoagulanti indiretti di tipo dicumarolico. È un farmaco con azione antitrombotica ed è un antagonista competitivo della vitamina K.
Il Coumadin è disponibile in commercio come compresse da 5 mg divisibili in parti uguali.
Coumadin può essere prescritto con Ricetta RR - medicinali soggetti a prescrizione medica.

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Posologia: come si usa e come agisce?

La dose di Coumadin deve essere decisa dal proprio medico curante e individualizzata secondo la risposta del paziente al farmaco, come indicato dal monitoraggio giornaliero del PT ed espresso secondo il valore dell’INR. Una dose di carico elevata non è raccomandata dato che può aumentare il rischio di emorragia e di altre complicazioni, e non offre una protezione più rapida contro la formazione dei trombi.
L’INR è un indice della tendenza del sangue a coagulare. Esprime il rapporto tra il PT del paziente e quello della media dei valori di PT misurati nel laboratorio di riferimento. I valori normali di INR sono in genere compresi tra 0,9 e 1,2. L’INR viene utilizzato per monitorare l’efficacia della terapia anticoagulante orale. I valori terapeutici di INR tra 2 e 3 dipendono dalla patologia per cui è richiesta la terapia anticoagulante.

Coumadin è un farmaco con uno stretto indice terapeutico. Questo significa che piccole variazioni della dose possono avere gravi conseguenze, infatti troppo medicinale può causare sanguinamento, poco medicinale può portare alla formazione di coaguli sanguigni pericolosi che possono bloccare il normale flusso sanguigno.
Si raccomandano dosi iniziali basse nei pazienti anziani, debilitati o che possono avere un INR maggiore di quello previsto in risposta a Coumadin. Si raccomanda di iniziare la terapia con Coumadin usando dosi da 2,5 a 5 mg al giorno per 2-4 giorni. Successivamente, si somministrano da 1 a 10 mg al giorno in base ai valori dell’INR. Per la maggior parte delle indicazioni terapeutiche l’INR ottimale è compreso tra 2 e 3. Valori maggiori (tra 2,5 e 3,5) sono in genere raccomandati per i pazienti con protesi valvolare cardiache di tipo meccanico.
Bassi valori di INR sono un indice di scarsa anticoagulazione e quindi di un possibile rischio trombotico. Alti valori di INR sono una indicazione di eccessiva anticoagulazione e quindi di un rischio di emorragie.
Alcuni polimorfismi genetici rendono i pazienti più o meno sensibili all’azione del Coumadin. Nei pazienti con un rischio emorragico più elevato è preferibile un ridotto dosaggio iniziale di farmaco.

DOSE DI MANTENIMENTO
La maggior parte dei pazienti viene mantenuta a dosaggi da 2,5 a 10 mg al giorno con risultati soddisfacenti. La dose individuale e gli intervalli di somministrazione devono essere determinati in base ai valori di INR del paziente.
La durata della terapia è individuale; in genere, la terapia anticoagulante deve essere portata avanti finché è superato il rischio di trombosi ed embolia.

RACCOMANDAZIONI DI DOSAGGIO PER INDICAZIONI SPECIFICHE
In pazienti con tromboembolismo venoso (inclusa la trombosi venosa profonda [TVP] e l'embolia polmonare [EP]) la dose di warfarin deve essere aggiustata al fine di mantenere un INR target di 2,5 (intervallo 2,0 - 3,0) per tutta la durata del trattamento.
  • Per pazienti con una TVP o una EP secondarie a un fattore di rischio transitorio (reversibile), si raccomanda un trattamento con warfarin di 3 mesi;
  • Per pazienti con una TVP o una EP non provocate, si raccomanda un trattamento con warfarin di 3 mesi. Dopo 3 mesi di trattamento, valutare il rapporto rischio-beneficio di un trattamento a lungo termine per il singolo paziente;
  • Per pazienti con due episodi di TVP o EP non provocate, si raccomanda un trattamento a lungo termine con warfarin. Rivalutare il rapporto rischio-beneficio di continuare tale trattamento nel singolo paziente a intervalli periodici;
  • In pazienti con Fibrillazione Atriale (FA) non valvolare, la dose di warfarin deve essere aggiustata al fine di mantenere un INR target di 2,5 (intervallo 2,0 - 3,0);
  • In pazienti con FA non valvolare, permanente, persistente o parossistica (FAP) ad alto rischio di ictus (CHA2DS2-VASc ≥ 2) e a rischio intermedio di ictus (CHA2DS2-VASc = 1) è indicata la terapia anticoagulante orale a lungo termine con warfarin;
  • Per pazienti con FA e stenosi mitralica, si raccomanda la terapia anticoagulante orale a lungo termine con warfarin;
  • Per pazienti con FA e protesi valvolare cardiaca, è indicata la terapia anticoagulante orale a lungo termine con warfarin; l'INR target può essere aumentato in funzione del tipo e della posizione della valvola, e dei fattori del paziente.

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PAZIENTI CON PROTESI VALVOLARI CARDIACHE MECCANICHE E BIOLOGICHE
  • Per pazienti con una valvola meccanica bidisco o una valvola a tilting disk Medtronic Hall in posizione aortica in ritmo sinusale e senza allargamento atriale sinistro, il warfarin è raccomandato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo 2,0 - 3,0);
  • Per pazienti con valvole a tilting disk e valvole meccaniche bidisco in posizione mitrale, e quelli con valvole caged ball o caged disk, il warfarin è raccomandato a un valore target di INR di 3,0 (intervallo 2,5 - 3,5);
  • Per pazienti con protesi valvolari biologiche in posizione mitrale, il warfarin è raccomandato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo 2,0 - 3,0) per i primi 3 mesi successivi all'inserimento della valvola. Lo stesso valore target di INR di 2,5 (intervallo 2,0 - 3,0) è raccomandato per i pazienti con fattori di rischio addizionali (FA, pregresso tromboembolismo, disfunzione ventricolare sinistra) per il tromboembolismo;
  • Pazienti in Post-Infarto Miocardico;
  • Per pazienti ad alto rischio con infarto del miocardio (IM), compresi quelli con un esteso IM anteriore, un'insufficienza cardiaca significativa, un trombo intracardiaco visibile all’ecocardiografia transtoracica, fibrillazione atriale, o una storia di un evento tromboembolico, si raccomanda la terapia di combinazione con warfarin orale di moderata intensità (INR da 2,0 a 3,0) e aspirina a basse dosi (100 mg/giorno) per almeno 3 mesi dopo l'IM.
  • In caso di INR maggiore di 5 il paziente deve immediatamente sospendere l’assunzione di warfarin e consultare un medico.

POPOLAZIONI SPECIALI
Fotografia che raffigura alimenti contenenti vitamina kCompromissione renale: Malgrado non sia richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale è comunque consigliato effettuare controlli frequenti della terapia anticoagulante al fine di mantenere la dose di warfarin all'interno dell'intervallo terapeutico.
I pazienti con insufficienza renale hanno una maggiore propensione per la diatesi emorragica. Pazienti con insufficienza renale che assumono warfarin devono essere istruiti a essere più attenti nel monitoraggio del loro INR.
Compromissione epatica: La disfunzione epatica può potenziare la risposta al warfarin per effetto della diminuzione del suo metabolismo e a causa della compromissione della sintesi dei fattori di coagulazione. È pertanto necessaria una riduzione del dosaggio.
Popolazione pediatrica: Non sono disponibili informazioni sufficienti provenienti da studi clinici controllati sull’uso nei bambini. La sicurezza e l’efficacia di Coumadin nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.
Pazienti anziani: Sono raccomandate dosi iniziali basse nei pazienti anziani e/o pazienti debilitati.

Tra la somministrazione della dose iniziale di Coumadin e il prolungamento del tempo di protrombina c’è un intervallo di circa 12-18 ore e un ritardo di 36-72 ore per il raggiungimento dell’effetto anticoagulante globale. Per questo, in situazioni di emergenza (es. embolia polmonare), è necessario somministrare inizialmente eparina sodica insieme a Coumadin. La terapia concomitante con eparina non frazionata influenza i risultati del test di determinazione dell’INR per cui è consigliato eseguire il test almeno sei ore dopo la sospensione di eparina.

Coumadin e gli altri anticoagulanti cumarinici agiscono inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione che dipendono dalla vitamina K (come i Fattori II, VII, IX e X e le proteine anticoagulanti C e S). L’effetto risultante in vivo è una inibizione sequenziale dell’attività di questi Fattori. La vitamina K è un fattore essenziale per la sintesi post-ribosomiale dei fattori della coagulazione e promuove la biosintesi di residui di acido carbossiglutammico, essenziali per l’attività biologica delle proteine.
Si pensa che il warfarin interferisca con la sintesi dei fattori della coagulazione inibendo in modo competitivo la rigenerazione dell’epossido della vitamina K1. Il grado di inibizione dipende dal dosaggio somministrato. Dosi terapeutiche di warfarin diminuiscono la quantità totale della forma attiva di ciascun fattore della coagulazione dipendente dalla vitamina K. L’effetto anticoagulante generalmente appare nelle 24 ore dopo la somministrazione del farmaco, ma l’effetto anticoagulante di picco può presentarsi anche dopo 72-96 ore. La durata di azione di una singola dose di warfarin è di 2-5 giorni. Il farmaco non ha effetto diretto su trombosi stabilizzate, né guarisce il danno ischemico.
Tuttavia, quando si è avuta una trombosi, l’obiettivo del trattamento anticoagulante è di prevenire l’ulteriore estensione e le relative complicanze, che possono portare a conseguenze gravi, anche fatali.

Avvertenze e precauzioni

Coumadin è controindicato nelle seguenti circostanze:
  • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; 
  • Gravidanza;
  • Nelle donne in età fertile che non adottano misure contraccettive;
  • Tendenze emorragiche e discrasie ematiche;
  • Intervento chirurgico recente o previsto associato a elevato rischio di sanguinamento;
  • Tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o sanguinamento in atto del tratto gastrointestinale, genitourinario e respiratorio; emorragia del sistema nervoso centrale; aneurisma cerebrale, aneurisma dissecante dell’aorta; pericardite, effusione pericardica; endocarditi batteriche;
  • Minaccia d’aborto, eclampsia e preeclampsia;
  • Pazienti non supervisionati con associato un elevato rischio di non aderenza al trattamento;
  • Puntura spinale e altre procedure diagnostiche o terapeutiche con rischio di sanguinamento incontrollabile;
  • Anestesia lombare o regionale maggiore;
  • Ipertensione maligna;
  • Erba di San Giovanni (Iperico, Hypericum Perforatum): preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con warfarin a causa del rischio di riduzione dei livelli plasmatici e di diminuzione dell’efficacia terapeutica di warfarin. 

EMORRAGIA
Immagine che ritrae un'emorragia cerebraleCoumadin può causare sanguinamento maggiore o fatale. Il sanguinamento si verifica con maggiore probabilità nel primo mese di trattamento.
Fattori di rischio per il sanguinamento includono elevata intensità di anticoagulazione (INR > 4,0), età maggiore o uguale a 65 anni, storia di elevata variabilità dei valori di INR, storia di sanguinamento gastrointestinale, ipertensione, malattia cerebrovascolare, anemia, tumore maligno, trauma, danno renale, alcuni fattori genetici e prolungata terapia con il warfarin.
Nella maggior parte dei pazienti, un INR maggiore di 4,0 non fornisce ulteriori benefici terapeutici ed è associato a un rischio di sanguinamento più elevato.
Determinazioni periodiche dell'INR devono essere condotte in tutti i pazienti in corso di terapia. I pazienti a maggior rischio di sanguinamento possono trarre beneficio da controlli più frequenti dell'INR, da attenti aggiustamenti della dose per ottenere l'INR desiderato, e da una minore durata della terapia, appropriata alla condizione clinica. Tuttavia, il mantenimento dell'INR nell'intervallo terapeutico non elimina il rischio di sanguinamento.
Farmaci, modifiche della dieta e altri fattori possono influenzare i livelli di INR raggiunti con la terapia con Coumadin. L'INR deve essere monitorato con maggior frequenza in caso di inizio o interruzione della terapia con altri farmaci, compresi quelli a base di erbe o in caso di modifica dei dosaggi con altri farmaci.
I pazienti devono essere istruiti circa le misure per la minimizzazione del rischio di sanguinamento e di riportare i segni e i sintomi del sanguinamento.

NECROSI DEI TESSUTI
La necrosi e/o la cancrena della cute e di altri tessuti è un rischio non comune ma grave (<0,1%). La necrosi può essere associata a trombosi locale e generalmente compare entro alcuni giorni dall'inizio della terapia con Coumadin. 
È richiesta un'attenta valutazione clinica per determinare se la necrosi è causata da una malattia latente. Sebbene siano stati tentati diversi trattamenti, nessuna terapia per la necrosi è stata considerata uniformemente efficace. Il trattamento con Coumadin deve essere interrotto in caso di necrosi. Qualora sia necessario continuare la terapia anticoagulante, devono essere considerati farmaci alternativi.

Nei pazienti con alterata integrità glomerulare o con una storia di malattia renale, un danno renale acuto potrebbe verificarsi possibilmente in relazione a episodi di eccessiva anticoagulazione e di comparsa di sangue nelle urine (ematuria).

La calcifilassi è una rara sindrome di calcificazione vascolare con necrosi cutanea associata a elevata mortalità. Tale condizione si osserva principalmente in pazienti in dialisi con malattia renale allo stadio terminale oppure in pazienti con fattori di rischio noti quali deficit di proteina C o S, iperfosfatemia, ipercalcemia o ipoalbuminemia. Rari casi di calcifilassi si sono verificati in pazienti che assumevano warfarin, anche in assenza di malattia renale. Se è diagnosticata calcifilassi, deve essere iniziato un trattamento adeguato e si deve interrompere il trattamento con warfarin.

La terapia anticoagulante con Coumadin può aumentare il distacco di placche ateromatose emboliche. Gli ateroemboli sistemici e i microemboli colesterinici si possono manifestare con una serie di segni e sintomi in funzione del sito di embolizzazione. Gli organi viscerali più comunemente coinvolti sono i reni, seguiti da pancreas, milza e fegato. Alcuni casi hanno portato fino a necrosi o morte.
Una sindrome distintiva dei microemboli è la sindrome del dito blu (piede). Il trattamento con Coumadin deve essere interrotto qualora vengano osservati tali fenomeni. Qualora sia necessario continuare la terapia anticoagulante, devono essere considerati farmaci alternativi.
Coumadin non deve essere usato come terapia iniziale nei pazienti con trombocitopenia eparino-indotta (HIT) e con trombocitopenia eparino-indotta con sindrome trombotica (HITTS). Si sono verificati casi di ischemia agli arti, necrosi e cancrena in pazienti con HIT e HITTS, quando il trattamento con eparina è stato interrotto e la terapia con warfarin iniziata o continuata. In alcuni pazienti le conseguenze hanno portato ad amputazione delle parti coinvolte e/o a morte. Il trattamento con Coumadin può essere considerato in seguito alla normalizzazione della conta piastrinica.

Altri fattori che possono influenzare la risposta alla terapia con Coumadin;
  • Compromissione epatica da moderata a severa:
  • Malattie infettive o disturbi nella flora intestinale (ad esempio sprue, terapia antibiotica);
  • Utilizzo di cateteri fissi;
  • Deficit nella risposta anticoagulante mediata dalla proteina C: Coumadin riduce la sintesi degli anticoagulanti naturali, proteina C e proteina S. Deficienze ereditarie o acquisite di proteina C o del suo cofattore, proteina S, sono state associate a necrosi di tessuto in seguito a somministrazione di warfarin. Una terapia anticoagulante concomitante con eparina per 5-7 giorni, durante l’inizio della terapia con Coumadin, può minimizzare l’incidenza di necrosi di tessuto in questi pazienti. La terapia con warfarin deve essere sospesa quando c’è un sospetto che possa essere causa di sviluppo di necrosi e si deve prendere in considerazione una terapia anticoagulante con eparina;
  • Chirurgia dell'occhio: nell'intervento per cataratta, l'impiego di Coumadin è stato associato a un incremento significativo delle complicanze minori, ma non è stato associato a complicanze emorragiche operatorie potenzialmente pericolose per la vista. Poiché la sospensione o la riduzione della terapia con Coumadin può portare a complicanze tromboemboliche gravi, la decisione di interrompere il trattamento con Coumadin prima di una chirurgia dell'occhio meno invasiva e complessa, quale la chirurgia delle lenti, si deve basare su una attenta valutazione dei rischi e dei benefici;
  • Policitemia vera;
  • Vasculite;
  • Diabete mellito;
  • Scarso stato nutrizionale;
  • Carenza di vitamina K;
  • Aumento di assunzione di vitamina K;
  • Resistenza ereditaria al warfarin;
  • Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia possono mostrare un PT/INR maggiore del previsto, quindi sono necessari controlli di laboratorio più frequenti e una riduzione del dosaggio del Coumadin.
L'INR deve essere determinato immediatamente prima di ogni procedura dentistica o chirurgica. Nei pazienti che sono sottoposti a procedure minimamente invasive che devono essere anticoagulati prima, durante o immediatamente dopo tali procedure, un aggiustamento della dose del Coumadin al fine di mantenere l'INR al livello più basso dell'intervallo terapeutico può consentire il mantenimento dell'anticoagulazione in sicurezza. Si devono considerare i rischi e i benefici in caso di interruzione della terapia con Coumadin, anche per brevi periodi.
Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sulla popolazione pediatrica e non sono note la dose ottimale, la sicurezza e l'efficacia in tale popolazione.
Pazienti di età maggiore o uguale a 60 anni sembrano mostrare una variazione dell’INR all'effetto anticoagulante del warfarin maggiore di quanto atteso. Si deve prestare attenzione in caso di somministrazione di warfarin a pazienti anziani in ogni situazione o condizione fisica dove persiste un rischio aggiunto di emorragia. Per i pazienti anziani sono raccomandate basse dosi iniziali di warfarin.
La variabilità genetica individuale, in particolare in relazione ai geni che codificano per le proteine CYP2C9 e VKORC1, può influenzare significativamente la dose di warfarin necessaria ad ottenere l’effetto clinico desiderato. Se sono presenti questi polimorfismi è necessario adottare la massima cautela.

Fotografia che raffigura contenitori di latteCoumadin contiene lattosio. Pertanto, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Coumadin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Assumere il Coumadin seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico e alla stessa ora ogni giorno. Coumadin può essere assunto ai pasti ma preferibilmente lontano dai pasti e nelle ore centrali del pomeriggio (o la sera prima di andare a letto). La dose che si assume può variare nel tempo, in base alla risposta al Coumadin e in base alle condizioni del fegato. Per tutto il corso della terapia con Coumadin dovrà essere controllato il PT/INR periodicamente (circa una volta al mese) e mantenerlo nell’intervallo migliore per le proprie condizioni di salute.
In caso di dubbi consultare il medico o il farmacista.

Interazioni ed effetti indesiderati

Diversi medicinali possono interagire con Coumadin. In alcuni casi i meccanismi alla base delle interazioni farmacologiche con Coumadin sono sinergismo (ridotta emostasi, sintesi ridotta dei fattori della coagulazione), antagonismo competitivo (vitamina K), alterazioni del controllo fisiologico del metabolismo della vitamina K (resistenza ereditaria). 
In altri casi, le interazioni avvengono prevalentemente per induzione enzimatica, inibizione enzimatica e legame ridotto alle proteine plasmatiche. È importante notare che alcuni farmaci possono interagire con Coumadin con più di un meccanismo. Le determinazioni del PT/INR dovrebbero essere effettuate con maggiore frequenza nel caso di inizio o di sospensione della terapia con altri farmaci, comprese le preparazioni a base di erbe, o in caso di modifiche del dosaggio di altri farmaci, inclusi i farmaci utilizzati per un breve periodo (come ad esempio, antibiotici, antifungini, corticosteroidi).
È importante consultare le informazioni sul prodotto di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza con Coumadin e rivolgersi al proprio medico o al farmacista in caso di dubbi o comparsa di effetti indesiderati.

Dal punto di vista chimico, il warfarin è una miscela di due sostanze identiche ma speculari e non sovrapponibili tra di loro. Queste due sostanze (chiamate enantiomero S ed R) sono metabolizzate in modo diverso. L'enantiomero S del warfarin, più potente, viene metabolizzato dal citocromo (CYP) 2C9, mentre l'enantiomero R viene metabolizzato dal CYP1A2 e 3A4.
I farmaci inibitori del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4, aumentando l'esposizione al warfarin, ne aumentano l'effetto (incremento dell'INR).
I farmaci che inducono l’azione del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4 diminuiscono i livelli di warfarin e quindi riducono l'effetto (diminuzione dell'INR) del warfarin stesso.
Pertanto, alcuni farmaci dati in associazione al warfarin possono aumentare il rischio di sanguinamento. I pazienti che ricevono uno qualsiasi di questi medicinali in associazione con il Coumadin devono essere monitorati attentamente.
Anticoagulanti, Antiaggreganti piastrinici, Trombolitici, Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), Inibitori della ricaptazione della serotonina, Antibiotici e antifungini.
L'INR deve essere monitorato con attenzione quando si inizia o si interrompe in trattamento con un antibiotico o un antifungino in pazienti in trattamento con Coumadin.
Gli antibiotici a largo spettro possono potenziare gli effetti del warfarin riducendo la flora batterica intestinale che produce vitamina K.

I farmaci che possono interagire con il Coumadin e causare un aumento dei valori di INR includono:
  • Antiaritmici (chinidina, propafenone, amiodarone);
  • Agenti antiipertensivi (agenti betabloccanti, propranololo);
  • Antitrombotici antiaggreganti (tienopiridine, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, anticoagulanti eparinici, inibitori diretti della trombina, trombolitici, prasugrel, ticlopidina, abciximab, tirofiban, eparina, argatroban, bivalirudina, desirudina, lepirudina, streptochinasi, alteplasi);
  • Diuretici (acido etacrninico);
  • Vasodilatatori periferici (benziodarone);
  • Agenti modificanti i livelli di lipidi (bezafibrato, clofibrato, ciprofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, ezetimibe);
  • Antiacidi (cimetidina, ranitidina, esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo);
  • Agenti antigotta (allopurinolo, benzbromarone, sulfinpirazone);
  • Antidepressivi (desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, viloxazina, trazodone);
  • Antiepilettici (acido valproico, valproato, fosfenitoina, fenitoina);
  • Agenti anti-Parkinson (entacapone, tolcapone, ropinirolo);
  • Ipnotici (cloralio idrato, glutetimide);
  • Soppressori della tosse (noscapina, oxolamina);
  • Antagonisti del recettore dei leucotrieni (zafirlukast);
  • Corticosteroidi, glucocorticoidi (desametasone, metilprednisolone, prednisone)
  • Ormoni sessuali, estrogeni, antiestrogeni, progestinici, androgeni, antiandrogeni, antigonadotropine, steroidi anabolizzanti (tibolone, tamoxifene, toremifene, medrossiprogesterone, megestrolo, testosterone, bicalutamide, flutamide, nilutamide, danazolo, metandienone, oxandrolone, ossimetanolone, stanozololo);
  • Antidiabetici (exenatide);
  • Agenti iperglicemici (glucagone);
  • Ormoni tiroidei, agenti antitiroidei (levotiroxina, liotironina, estratti tiroidei, metimazolo, propiltiouracile);
  • Antispasmodici urinari (tolterodina);
  • Farmaci per l'ipertrofia prostatica benigna (tamsulosin);
  • Immunosoppressori selettivi (leflunomide);
  • Antibatterici: penicilline, cefalosporine, tetracicline, macrolidi, aminoglicosidi, chinoloni, sulfonamidi, agenti anti-tubercolosi (amoxicillina, benzilpenicillina, penicillina G, piperacillina, ticarcillina, cefaclor, cefamandolo, cefazolina, cefixime, cefotetan, cefonicid, cefotiam, cefoxitina, ceftriaxone, cefuroxima, doxiciclina, tetraciclina, tigeciclina, azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromicina, neomicina, ciprofloxacina, levofloxacina, acido nalidixico, moxifloxacina, norfloxacina, pefloxacina, ofloxacina, sulfadossina, sulfafurazolo, sulfametizolo, sulfametoxazolo/trimetoprim, sulfisoxazolo, cloramfenicolo, vancomicina, clindamicina);
  • Antimicotici (miconazolo, econazolo, fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo);
  • Antivirali (proguanil, metronidazolo, nimorazolo, tinidazolo, chinina);
  • Antivirali inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori della proteasi (delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina, atazanavir, ritonavir);
  • Analgesici (acetaminofene, paracetamolo), aspirina (acido acetilsalicilico, diflunisal, propoxifene, tramadolo);
  • Antiinfiammatori non steroidei (diclofenac, indometacina, ketorolac, sulindac, fenoprofene, ibuprofene, chetoprofene, naproxene, oxaprozin, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, acido mefenamico, acido meclofenamico, lornoxicam, piroxicam, glucosamina);
  • Antineoplastici (ciclofosfamide, ifosfamide, carboplatino, capecitabina, fluorouracile, tegafur, paclitaxel, trastuzumab, etoposide, erlotinib, gefitinib, imatinib, sorafenib);
  • Alcol, romidepsin, orlistat, vorinostat, vaccino antiinfluenzale.

I farmaci che possono interagire con il Coumadin e causare una diminuzione dei valori di INR includono:
  • Antiaritmici (disopiramide);
  • Diuretici (spironolattone, clortalidone);
  • Agenti modificanti i livelli di lipidi (resine sequestranti degli acidi biliari);
  • Antiacidi (ranitidina, sucralfato);
  • Antiemetici antagonisti dell'NK1 (aprepitant, fosaprepitant);
  • Antidepressivi (trazodone);
  • Antiepilettici (fenobarbital, primidone, carbamazepina, fenitoina);
  • Antipsicotici (aloperidolo);
  • Ansiolitici (clordiazoepossido);
  • Ipnotici: barbiturici (butobarbital, pentobarbital, secobarbital);
  • Corticosteroidi, glucocorticoidi (cortisone, prednisone);
  • Ormoni sessuali (contraccettivi orali contenenti estrogeno, lasofoxifene, raloxifene);
  • Terapie tiroidee (metimazolo, propiltiouracile);
  • Immunostimolanti (interferoni);
  • Immunosoppressori (ciclosporina, azatioprina);
  • Antibatterici (penicilline dicloxacillina, nafcillina);
  • Agenti anti tubercolosi (rifampicina, rifapentina);
  • Antimicotici (griseofulvina);
  • Antivirali (ribavirina, efavirenz, nevirapina, darunavir, ritonavir);
  • Antiinfiammatori non steroidei (glucosamina);
  • Antineoplastici (ciclofosfamide, mercaptopurina);
  • Vitamine C e K.

Per una lista più completa e dettagliata dei medicinali che possono alterare il valore dell’INR, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto incluso nella confezione dei singoli farmaci.

PREPARAZIONI A BASE DI ERBE
Si deve prestare attenzione quando preparazioni a base di erbe sono assunti unitamente a Coumadin. Spesso la produzione di medicinali a base di erbe non è standardizzata e quindi la quantità di sostanza attiva presente nelle varie preparazioni può variare. Ciò potrebbe ulteriormente confondere la capacità di valutare interazioni potenziali ed effetti sull'azione anticoagulante.

Fotografia che raffigura una boccetta e erba di Hypericum perforatumAlcune preparazioni a base di erbe possono causare sanguinamento quando assunte da sole (ad esempio, l'aglio e il Ginkgo biloba) e possono avere proprietà anticoagulanti, antipiastriniche e/o fibrinolitiche. Tali effetti possono essere additivi agli effetti anticoagulanti del Coumadin. 
Al contrario, altri prodotti a base di erbe possono diminuire l'effetto di Coumadin (ad esempio il coenzima Q10, l'erba di San Giovanni, il ginseng) attraverso una modulazione dell’attività del citocromo CYP450 (ad esempio, echinacea, succo di pompelmo, ginkgo, idraste, erba di San Giovanni).
La risposta del paziente deve essere monitorata con ulteriori determinazioni dell'INR qualora venga iniziata o sospesa l'assunzione di qualsiasi preparazione a base di erbe.

L’efficacia terapeutica di warfarin potrebbe essere ridotta dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con warfarin. L’effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum.
Se un paziente sta assumendo in concomitanza con warfarin prodotti a base di Hypericum perforatum i valori di INR devono essere controllati e la terapia con questi ultimi deve essere interrotta.
Monitorare attentamente i valori di INR, in quanto questi potrebbero aumentare dopo l’interruzione dell’assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di warfarin potrebbe necessitare di un aggiustamento.

DIETA
Non iniziare una dieta senza prima aver consultato il suo medico.
Non effettuare bruschi cambiamenti delle abitudini alimentari, come iniziare a mangiare grandi quantità di cibi che contengono vitamina K (ortaggi a foglia verde come spinaci, lattuga, broccoli, cavolfiore, crescione, asparagi, piselli, fagioli, olive, colza, soia, cavoletti di Bruxelles e, in quantità inferiori, cereali, carne e latticini, te verde) 
Fotografia che ritrae ciotole di fragole e lamponiAlcuni alimenti contengono salicilati (il principio attivo dell’aspirina) che hanno un'azione anticoagulante e quindi potrebbero potenziare l’azione del Coumadin. I salicilati si trovano in diverse varietà di frutta e verdura. Tra i vegetali con il più alto livello di salicilati abbiamo: arance, mandarini, albicocche, prugne, ananas, more, ribes nero, mirtilli, uva, lamponi, fragole, peperoncino, olive, pomodori, cicoria e ravanelli. Tra gli altri alimenti troviamo il miele, il tè verde e il tè nero.

Se non si esagera con la quantità, tra gli alimenti che possono essere consumati con Coumadin troviamo broccoli, cavoletti, cavolo cappuccio, spinaci, radicchio, cime di rapa, germogli, lattuga (evitare quantità superiori ai 100 grammi); asparagi, piselli, lenticchie, semi di soia, altra insalata verde, pomodoro, finocchi, avocado, senape, tuorlo d'uovo, maionese (evitare importanti modifiche nelle quantità).
L’assunzione di latte artificiale potrebbe alterare la terapia con Coumadin.
Non consumare aglio, Ginkgo biloba, ginseng, echinacea, succo di pompelmo e idraste durante il trattamento con Coumadin. Per un elenco completo degli alimenti e delle erbe da evitare è consigliabile rivolgersi al medico.
Evitare il consumo di alcol.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state riportate con Coumadin:
Emorragie, sanguinamenti da minori a gravi (inclusi esiti fatali), possono aver luogo in corso di terapia con Coumadin.
L'emorragia può aver luogo in ogni tessuto o organo, e può manifestarsi come sanguinamento interno o esterno con sintomi associati e complicazioni. Può verificarsi anche emorragia retroperitoneale.

Tipicamente, i seguenti sistemi del corpo possono essere affetti:
  • Tratto gastrointestinale superiore (sanguinamento gengivale, ematemesi) o inferiore (melena, ematochezia, sanguinamento del retto);
  • Tratto respiratorio (epistassi, emottisi), inclusi rari casi di emorragia alveolare polmonare;
  • Tratto genitourinario (ematuria, sanguinamento della vagina, menorragia);
  • Cute (contusione, ecchimosi e petecchie).

Possono verificarsi anche emorragia del sistema nervoso centrale, compresi emorragia intracranica o ematoma vertebrale, emorragia oculare, emorragia intra-articolare, emorragia della pleura, emorragia pericardica, emorragia surrenale ed emorragia epatica.
Alcune complicazioni emorragiche si possono presentare come segni e sintomi che non sono immediatamente identificati come derivanti da emorragia.

Alcune reazioni avverse sono state riportate durante l'esperienza successiva alla commercializzazione del warfarin. 

  • Comuni: anemia, dolore toracico, dolore addominale, diarrea, sanguinamento gengivale, nausea, emorragia del retto, emorragia oculare, vomito, astenia, affaticamento, tumefazione, piressia, dolori agli arti, dolori ai muscoli, capogiro, cefalea, sangue nelle urine, sangue dal naso o dalla bocca, fiato corto, ecchimosi, prurito, eruzioni cutanee;
  • Non comuni: alopecia, dermatite, petecchie, orticaria, emotorace, sanguinamento vaginale, emorragia intracranica, parestesia, letargia, aumento degli enzimi epatici, brividi, malessere, dolori, disgeusia, distensione dell'addome, disfagia, flatulenza, ematemesi, ematochezia, melena.


E’ molto importante segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta che si verifichi dopo l’autorizzazione del medicinale, in quanto questo permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalareuna-sospetta-reazione-avversa. I pazienti possono segnalare eventuali reazioni avverse al proprio medico o farmacista.

Sovradosaggio

Se si è assunta una quantità troppo elevata di Coumadin contattare immediatamente il proprio medico o una struttura sanitaria per ricevere un adeguato supporto.
Segni e sintomi: sanguinamento anormale sospetto o manifesto (es. presenza di sangue nelle feci o nell’urina, ematuria, flusso mestruale eccessivo, melena, petecchie, predisposizione ai lividi, o sanguinamento persistente da ferite superficiali, inspiegabile riduzione dell'emoglobina) è un segno precoce di un’anticoagulazione ad un livello di sicurezza non soddisfacente.
Trattamento: il trattamento dell’eccessiva anticoagulazione si basa sui livelli di INR. L'eccessiva anticoagulazione, con o senza sanguinamento, può essere controllata interrompendo la terapia con Coumadin e, se necessario, somministrando 1-2 mg di vitamina K1 (fitomenadione) per via parenterale od orale. Questo uso della vitamina K1 riduce la risposta ad una successiva terapia con Coumadin. In seguito della rapida inversione di un PT/INR elevato, i pazienti possono tornare allo stato trombotico di prima del trattamento. La ripresa della somministrazione di Coumadin inverte l’effetto della vitamina K, e, con attenti aggiustamenti del dosaggio, si può raggiungere nuovamente un PT/INR terapeutico. Se è indicata un’anticoagulazione rapida, per la terapia di inizio può essere preferibile l’eparina.
fotografia che raffigura una sacca di sangueSe un piccolo sanguinamento progredisce verso uno più esteso, somministrare da 5 a 25 mg (raramente fino a 50 mg) di vitamina K1 per via parenterale.

In situazioni di emergenza dovute a grave emorragia, i fattori della coagulazione possono essere riportati ai livelli normali, somministrando 15 mg/kg di sangue fresco intero o plasma fresco congelato, oppure somministrando il complesso protrombinico concentrato 30-50 unità/kg.
L’uso di emoderivati è associato a rischio di epatite e di altre malattie virali e ad un aumentato rischio di trombosi. Perciò l’uso di queste preparazioni deve essere riservato solo a casi di sanguinamento estesi, dovuti ad un sovradosaggio di Coumadin, che metta in pericolo la vita del paziente.
Le preparazioni a base di fattore IX purificato non devono essere usate perché non aumentano i livelli di protrombina e dei fattore VII e X, che sono depressi, insieme al fattore IX, come risultato del trattamento con Coumadin. In pazienti anziani o con malattie cardiache, le trasfusioni di sangue o di plasma devono essere attentamente monitorate per evitare che precipitino un’embolia polmonare.

Consulta le strutture sanitarie che effettuano una Trasfusione di sangue o emocomponenti:
Dove effettuare una Trasfusione di sangue o emocomponenti?

Gravidanza e allattamento

GRAVIDANZA
Fotografia che ritrae un dottore che misura la pressione a una donna gravidaCoumadin è controindicato nelle donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza poiché il farmaco attraversa la barriera placentare e può causare emorragie fatali del feto in utero.
Sono stati anche riportati casi di malformazioni congenite in bambini le cui madri erano state trattate con warfarin durante la gravidanza. L’esposizione al Coumadin in corso di gravidanza causa una serie di malformazioni congenite maggiori (embriopatia e fetotossicità da warfarin), emorragia del feto, e un aumentato rischio di aborto spontaneo e mortalità fetale.
Gli effetti di Coumadin sulla riproduzione e sullo sviluppo non sono stati valutati negli animali. Se questo medicinale viene usato durante la gravidanza, o se una paziente intraprende una gravidanza durante l'assunzione di questo medicinale, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.
Nella donna, il warfarin attraversa la placenta e le concentrazioni nel plasma del feto si avvicinano ai valori materni. L'esposizione al warfarin durante il primo trimestre della gravidanza ha causato una serie di malformazioni congenite in circa il 5% della prole esposta.
L'embriopatia da warfarin è caratterizzata da ipoplasia nasale e ritardo nella crescita (incluso basso peso alla nascita). Sono state riportate anche anomalie del sistema nervoso centrale e anomalie dell'occhio. L’esposizione al warfarin durante il secondo e il terzo trimestre è stata associata a ritardo mentale, cecità, schizoencefalia, microcefalia, idrocefalo e altri esiti avversi della gravidanza.

ALLATTAMENTO
Il warfarin non è stato rilevato nel latte umano: gli effetti sui neonati prematuri non sono stati valutati.
Pertanto, occorre esercitare attenzione quando Coumadin viene somministrato a donne in allattamento in quanto il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. E’ consigliabile un controllo dei parametri coagulativi del neonato e un monitoraggio per la presenza di contusioni e sanguinamento.

NOTE 
Modalità di conservazione: Le compresse di Coumadin hanno una validità di 2 anni e vanno conservate nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 30°C fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non gettare alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non si utilizzano più: questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

Domande e risposte

Per quali motivi viene usato coumadin?
Coumadin è un anticoagulante, cioè aiuta a prevenire la formazione di coaguli (grumi) nel sangue.
È necessario assumere coumadin prima di sera? Perchè?
Coumadin può essere assunto ai pasti, ma è preferibile lontano dai pasti e nelle ore centrali del pomeriggio (o la sera prima di andare a letto) per ridurre una possibile influenza da parte dei cibi consumati nei pasti sui livelli di farmaco nel sangue.
È pericoloso assumere coumadin?
Coumadin è un farmaco con uno stretto indice terapeutico. Questo significa che piccole variazioni della dose possono avere gravi conseguenze: troppo medicinale può causare sanguinamento, poco medicinale può portare alla formazione di coaguli sanguigni pericolosi che possono bloccare il normale flusso sanguigno.
In collaborazione con
Stefano Bellosta

Stefano Bellosta

Il Prof. Stefano Bellosta, è un Professore Associato di Farmacologia del Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Facoltà di Scienze del Farmaco, dell’Università degli Studi di Milano. È specializzato in Farmacologia Sperimentale, Dottore di Ricerca in Medicina Sperimentale: Aterosclerosi presso l’Università degli Studi di Siena ed ha conseguito un Master in Farmacia e Farmacologia Oncologica.

È docente dei moduli di Farmacologia clinica, Farmacoeconomia e Farmacoepidemiologia e di Farmacotossicologia dei farmaci biotecnologici per il corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche, e tiene lezioni alla Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera e al Master di Farmacia e Farmacologia Oncologica dell’Università degli Studi di Milano. Ha collaborato ad attività di ricerca commissionate da Enti Istituzionali italiani e stranieri ed è autore e co-autore di articoli scientifici di ricerca nel campo delle patologie cardiovascolari e neurodegenerative, di presentazioni a congressi scientifici italiani e stranieri e di testi divulgativi a contenuto scientifico.
Data di pubblicazione: 17 dicembre 2019
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