Ansiolitici

Gli ansiolitici, anche definiti tranquillanti minori, sono farmaci efficaci nel trattamento della sintomatologia ansiosa. Sono caratterizzati anche da una componente ipnotica, che acquisisce importanza diversa nei differenti composti e che può essere sfruttata per ottenere azioni farmacologiche diverse rispetto a quella ansiolitica.

Uno dei rischi dell’assunzione prolungata di benzodiazepine è l’abuso, che può portare all’assunzione di dosi elevate, responsabili di fenomeni di tossicità acuta caratterizzati da torpore profondo, astenia (mancanza o perdita di forza dell’intero organismo o dei suoi singoli organi) accentuata e, nei casi più gravi, da atassia (perdita progressiva della coordinazione muscolare), ipotensione, ipotermia e coma. In questi casi, gli antidoti sono rappresentati da medicinali che spiazzano gli ansiolitici dal recettore cui si legano, bloccando così la loro azione farmacologica. 

L’assuefazione (tachifilassi) si verifica invece quando il soggetto non risponde più alla dose del farmaco sufficiente a produrre l’effetto desiderato. Diverso è il fenomeno della dipendenza (craving), che coincide con il bisogno intenso di assumere il farmaco associato a comparsa di disagio psicologico o sindrome somatica se non viene assunto entro breve tempo. La sindrome da astinenza, caratterizzata da manifestazioni quali agitazione e convulsioni, viene gestita con la lenta riduzione delle dosi assunte. A seguito della brusca sospensione della terapia, possono verificarsi sindromi da rimbalzo, rappresentate dal peggioramento transitorio dei sintomi per cui era stato instaurato il trattamento (ossia ansia e insonnia).

La categoria di ansiolitici largamente più importante, dal punto di vista della diffusione di impiego, è quella delle benzodiazepine. Si tratta di un gruppo di molecole con azione, oltre che ansiolitica, ipnoinducente, miorilassante e anticonvulsivante. Le benzodiazepine sono impiegate per il trattamento di tutti i disturbi d’ansia, dell’insonnia e delle convulsioni. Sono inoltre utilizzate nella premedicazione anestetica.

Le benzodiazepine sono farmaci ad elevata tollerabilità. La loro azione si esplica in corrispondenza dei recettori del GABA, il neurotrasmettitore inibitorio più importante del sistema nervoso centrale. Queste sostanze facilitano il legame del GABA con il recettore e dunque potenziano la trasmissione GABAergica ad effetto inibitorio che controbilancia l’azione degli stimoli eccitatori nel sistema nervoso centrale, principalmente glutamatergici. 

Le benzodiazepine riducono il ricambio (turnover) della dopamina, della noradrenalina e della serotonina, con conseguente aumento della loro concentrazione e prolungamento della loro emivita (il tempo necessario perché la loro concentrazione si dimezzi).

L’effetto ansiolitico prodotto dalle benzodiazepine è correlato alla loro azione sui recettori presenti nel sistema limbico, mentre quello eupnoico (di regolarizzazione del ritmo respiratorio) è dovuto alla stimolazione dei recettori localizzati a livello dell’ipotalamo posteriore e della sostanza reticolare bulbo-pontina e quello anticonvulsivante all’attivazione di quelli sovraspinali e spinali.

Questo gruppo di medicinali può essere somministrato per via orale, per via rettale (nel trattamento delle convulsioni) o per via endovenosa (nella medicazione preanestetica). La lipofilia delle benzodiazepine permette loro di attraversare agevolmente le membrane cellulari: questo aspetto garantisce un buon assorbimento gastrointestinale, il passaggio nella placenta (che deve essere tenuto in considerazione per la somministrazione in gravidanza) e attraverso la barriera emato-encefalica (che rende ragione degli effetti neurologici centrali). 

Gli elementi della categoria più facilmente assorbibili (fra cui la benzodiazepina più conosciuta, il diazepam) producono un’azione più rapida, ragion per cui vengono impiegati per il trattamento delle condizioni di ansia acuta o quando è necessaria una sedazione rapida. Le benzodiazepine vengono classificate in base alla loro emivita (che corrisponde all’intervallo di tempo nel quale la loro concentrazione plasmatica si dimezza). Gli elementi ad emivita più breve (come il triazolam) vengono utilizzati principalmente come ipnoinducenti, mentre quelli ad emivita più lunga (fra cui il diazepam) sono le molecole che formano metaboliti anch’essi attivi e quindi possono dare luogo a fenomeni di accumulo. Per questa ragione, sono sconsigliate nell’anziano e nel paziente con alterata funzionalità epatica.

Le benzodiazepine producono interazioni pericolose con alcol e oppiacei: l’assunzione contestuale può scatenare fenomeni di depressione respiratoria potenzialmente letali. Le interazioni con altri farmaci ad azione depressiva del sistema nervoso centrale conducono al potenziamento di entrambi. 

L’assunzione di benzodiazepine prolunga l’effetto degli anticoagulanti, della fenitoina (medicinale impiegato per il trattamento dell’epilessia) e della digossina (derivato della digitale usato per lo scompenso cardiaco congestizio). Le reazioni avverse più frequenti delle benzodiazepine sono rappresentate da eccessiva sedazione, astenia, riduzione delle performance cognitive e hang over (ossia fenomeni residui, rappresentati da sensazione di malessere e stordimento).  

Ulteriori agonisti del recettore benzodiazepinico (per questo definiti anche benzodiazepine di seconda generazione) sono i cosiddetti z compounds (zolpidem e zopiclone). Si tratta di molecole ad azione ipnoinducente che vengono prescritte per il trattamento dell’insonnia, ma non producono effetto ansiolitico. 

Gli azapironi (categoria che comprende il buspirone) non hanno invece alcuna correlazione chimica o farmacologica con le benzodiazepine. Sono agonisti del recettore serotoninergico 5-HT1a; non producono sedazione e vengono impiegati per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzato.

In base alla struttura chimica, esistono poi ansiolitici glicolici, difenilmetanici e indoazolici. 

Fra le grandi categorie di farmaci ad azione ansiolitica, vi sono i barbiturici. Questi farmaci sono ansiolitici ipnotici (vengono definiti “ipnotici perfetti”) ad effetto depressivo del sistema nervoso centrale, il cui impiego come ansiolitico è marginale, soppiantato dalle benzodiazepine nel corso degli anni anche per gli importanti effetti collaterali. I barbiturici vengono soprattutto utilizzati nella anestesia generale e come anticonvulsivanti. 

I barbiturici si legano al recettore GABAergico con un’azione più potente rispetto a quella delle benzodiazepine. Vengono assorbiti in maniera soddisfacente per via orale, mentre per l’anestesia la via di somministrazione è quella endovenosa. 
Alcune delle reazioni avverse più frequenti sono: depressione postuma del sistema nervoso centrale, eccitazione paradossa, potenziamento reciproco con altri medicinali depressivi del sistema nervoso centrale e blocco gangliare (responsabile di ipotensione). I barbiturici interagiscono con numerosi altri farmaci, fra cui i contraccettivi, per induzione del citocromo P450 (il sistema enzimatico inducibile situato nelle cellule epatiche deputato al metabolismo degli xenobiotici).
 
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