Terapia Car-T: l'innovativa cura contro il cancro

Terapia Car-T: l'innovativa cura contro il cancro

Ricerca e Prevenzione

Ultimo aggiornamento: 05 agosto 2019

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L’innovativa terapia per il cancro Car-T, potrebbe arrivare in Italia entro l’anno. Approvata dall’Agenzia regolatoria europea (Ema) ad agosto 2018, la cura è indicata per alcuni tumori del sangue resistenti alle terapie attualmente disponibili. La tecnica rivoluzionaria consiste nel riprogrammare geneticamente le cellule del sistema immunitario del paziente (i linfociti T) inserendo un sensore (antigene), il Car (Chimeric Antigen Receptor), che le rende in grado di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Sono due i farmaci, per i quali è in corso la negoziazione con Aifa per la rimborsabilità, quindi l’impiego nei centri italiani. Si tratta di tisagenlecleucel (commercializzato come Kymriah da Novartis) e axicabtagene ciloleucel (venduto con il nome di Yescarta da Gilead).

Queste cure appartengono al gruppo delle immunoterapie oncologiche e sono definite medicine immunocellulari, che agiscono cioè introducendo nell’organismo non una molecola chimica, ma cellule (linfociti T) geneticamente modificate. Sono tutte cure antitumorali di ultima generazione. La Car-T, ad esempio, è stata somministrata per la prima volta nel 2012 a Emily Whitehead, una bambina di sei anni, dopo la seconda ricaduta per Leucemia linfoblastica acuta (Lla). Oggi Emily sta bene, mentre continuano ad arrivare, da numerosi studi clinici conferme sull’efficacia di questa cura che si può definire una sorta di auto-trapianto con cellule immunitarie armate. Il valore aggiunto di questa terapia è che viene realizzata per il singolo paziente rendendo curabile, persino guaribile, un tumore grave e in stadio avanzato: l’efficacia è infatti intorno al 30-40% dei casi.

Per quali pazienti è indicata la Car-T?

Come si legge nei documenti dell’Agenzia europea del farmaco, tisagenlecleucel è un medicinale per il trattamento di due tipi di cancro del sangue:
Leucemia linfoblastica acuta (ALL) a cellule B, in bambini e giovani adulti fino a 25 anni di età il cui cancro non ha risposto al precedente trattamento, ha manifestato due o più recidive o ha manifestato recidiva dopo il trapianto di cellule staminali;
Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in adulti il cui cancro ha manifestato recidiva o non ha risposto a due o più trattamenti precedenti.

Axicabtagene ciloleucel è un medicinale per il trattamento di due tipi di cancro del sangue in pazienti adulti che hanno manifestato recidiva o hanno smesso di rispondere al trattamento:
Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL);
Linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL).

 

Quante persone potrebbe curare?

Questa terapia è destinata solo a un gruppo ristretto di persone con tumori del sangue resistenti ai trattamenti convenzionali. “In Italia i pazienti potenziali con linfoma potrebbero essere 300–400 all’anno. A questi numeri si devono aggiungere i circa 40 bambini e i giovani con leucemia linfoblastica acuta resistente. Al momento è solo disponibile l’uso compassionevole di una delle due Car-T che consente di trattare un paziente al mese presso la Fondazione Irccs Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ha ricordato, in un incontro con i giornalisti, Paolo Corradini, presidente della Società Italiana di Ematologia e direttore della Divisione di Ematologia della struttura meneghina. 
 

Come funziona la Car-T?

La terapia Car-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) è una strategia immunoterapica messa a punto partendo dall’osservazione che l’organismo è in grado di difendersi. Un particolare gruppo di globuli bianchi, i linfociti T, sono infatti alla base della protezione immunologica contro tutto ciò che proviene dall’esterno (batteri, virus) e cellule tumorali. Uno dei meccanismi con cui il cancro si garantisce la crescita indisturbata è proprio nel bloccare l’attività delle cellule immunitarie. La terapia Car-T rende nuovamente le cellule T in grado di dare battaglia a quelle tumorali. Il razionale dell’utilizzo delle Car-T è quello di inserire all’interno dei linfociti T il gene con le istruzioni per l’espressione dell’antigene Car (una sorta di sensore) in grado di riconoscere ed attaccare le cellule cancerogene. Il trasferimento di materiale genetico è fatto in laboratorio utilizzando dei virus che “infettano” i linfociti T, con il gene per la proteina Car. La terapia consiste nel prelevare, dal paziente, un gruppo di globuli bianchi (linfociti T) e armarli con il gene per l’antigene/sensore Car specifico per il tumore del paziente.

Una volta moltiplicati in laboratorio, i linfociti T-Car vengono reinfusi nel paziente. La presenza di Car ha come effetto un potenziamento dei linfociti che diventano in grado di riconoscere e attaccare le cellule tumorali presenti nel sangue e nel midollo fino a eliminarle completamente. Ciascuna delle due cure è proprio un preparato che utilizza i globuli bianchi del paziente geneticamente modificati in laboratorio che sono in grado di riconoscere e legarsi a una particolare proteina espressa in questi tumori, l’antigene/sensore CD 19. La terapia viene somministrata come singola infusione (flebo) in vena ed esclusivamente al paziente da cui sono stati prelevati i globuli bianchi utilizzati per realizzare il farmaco. Prima di ricevere la terapia, il paziente deve essere sottoposto a un breve ciclo di chemioterapia per eliminare i globuli bianchi e rendere così più efficace il trattamento. Subito prima dell’infusione gli viene somministrato paracetamolo e un farmaco antistaminico per ridurre il rischio di reazioni all’infusione.
 

Gli effetti collaterali e il gene suicida

La terapia, anche se molto efficace, non è priva di rischi. I possibili effetti collaterali osservati sono: la sindrome da rilascio citochinico ed effetti avversi neurologici (neurotossicità). 

La sindrome da rilascio citochinico è legata all’attività delle Car-T e può presentarsi in circa il 25% dei pazienti. Si caratterizza per febbre molto alta, abbassamento della pressione, difficoltà respiratorie e insufficienza renale. La mortalità di questo trattamento è circa del 5%. Per questo è fondamentale riconoscere tempestivamente i primi segni di sviluppo di questa complicanza e intervenire con le terapie appropriate (farmaci corticosteroidei o anticorpi che bloccano le citochine coinvolte nella fisopatologia di questa condizione).

Un'altra temibile complicanza della terapia con cellule Car-T è la neurotossicità che, in rarissimi casi, soprattutto in adulti, è risultata anche fatale. Per aumentare la sicurezza delle Car-T nel trial accademico messo a punto al Bambino Gesù, “durante la generazione dei linfociti T, è stata sviluppata una modifica: l’aggiunta di un gene, chiamato suicida, che si attiva in caso di mancata risposta a terapie farmacologiche della sindrome da rilascio citochinico, piuttosto che della neurotossicità, determinando la pronta eliminazione delle cellule Car-T, ha spiegato ai giornalisti Franco Locatelli, presidente del Consiglio superiore di Sanità e direttore del dipartimento di Onco-ematologia pediatrica, terapia cellulare e genica dell’ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma.
 

L’importanza di centri dedicati e team multidisciplinari

Data la complessità dell’esecuzione e la gravità degli effetti collaterali, è fondamentale che la terapia con cellule Car-T venga eseguita in Centri selezionati ad alta qualificazione con esperienza specifica e svolta da team multidisciplinari in grado non solo di ingegnerizzare correttamente le cellule, ma anche di cogliere e gestire subito i sintomi degli effetti collaterali. Del resto, la cura non è un farmaco, ma con una complessa procedura di terapia cellulare che, in caso di fallimento di precedenti terapie, può costituire l’unica opzione salvavita.

In Italia saranno 20 i centri specializzati che potranno applicare la tecnica Car-T. Saranno le istituzioni sanitarie ad indicarle. Gli esperti ritengono che è importante partire il prima possibile con alcuni centri attivi a livello italiano, affinché possano maturare la curva d’apprendimento necessaria per operare al meglio e per diventare punti di riferimento per quelli che seguiranno. In questo, purtroppo, un sistema sanitario basato sulle autonomie regionali non aiuta.
 

Presente e futuro

Attualmente, l’uso delle cellule Car-T ha dato ottimi risultati portando all’approvazione di due prodotti per il trattamento della Leucemia linfoblastica acuta a cellule B, il tumore più diffuso in età pediatrica, e il linfoma diffuso a grandi cellule B. Molte sono le speranze alimentate dai risultati dei trial clinici. Una porzione importante di pazienti ha ottenuto una guarigione definitiva: il 40% dei bambini con Leucemia linfoblastica acuta e circa il 30% degli adulti trattati per un linfoma aggressivo. Queste percentuali, che sono su un utilizzo iniziale, sono già importanti se si considera che sono state ottenute in pazienti che avevano fallito tutte le terapie convenzionali, compreso il trapianto di midollo da donatore.

In uno studio condotto all'Ospedale Bambino Gesù di Roma basato sull'impiego delle cellule Car-T nelle Leucemia linfoblastica acuta a cellule B e nei linfomi a grandi cellule B, “la terapia ha mostrato una risposta decisamente favorevole nei 15 pazienti trattati con percentuali di ottenimento della remissione di malattia superiori all'80%, ha spiegato Locatelli. “Anche i primi dati di risposta iniziale nei bambini con neuroblastoma (tumore cerebrale infantile molto diffuso) sono promettenti e inducono largamente a proseguire sulla strada intrapresa”. 

Sono in corso studi per l’impiego nella Leucemia linfatica cronica, il Linfoma mantellare. In un futuro non lontano, la terapia cellulare potrebbe diventare la base del trattamento per molte tipologie di tumore. Si sta infatti sperimentando la terapia CAR-T anche nei malati con un’altra forma di tumore del sangue, il mieloma multiplo. “In Italia ogni anno si registrano circa 4mila nuovi casi ed è in costante aumento per via dell'invecchiamento della popolazione”, ha detto Mario Boccadoro, direttore Struttura Complessa Ematologia alla Città della Salute e della Scienza di Torino. “La sopravvivenza media di questi pazienti è aumentata notevolmente negli ultimi 10 anni, passando da 2,5 a 8/10 anni, grazie all’introduzione di nuovi farmaci con diverso meccanismo di azione che vengono utilizzati in combinazione o in sequenza”. Nonostante i successi terapeutici in termini di qualità e quantità di vita, una frazione ancora piccola (circa il 10 per cento) di pazienti ottiene la guarigione. Per questo motivo c'è grande interesse per le nuove terapie cellulari quali le Car-T che hanno dimostrato una straordinaria efficacia in pazienti resistenti a tutte le nuove cure e dopo svariate linee di trattamento. In questi pazienti con malattia estremamente avanzata sono segnalate percentuali di rapida risposta completa intorno al 90% con una mediana di durata di circa 11 mesi. Sono in corso o verranno a breve iniziate sperimentazioni in fasi più precoci di malattia che certamente miglioreranno i risultati fino ad ora ottenuti. Si sta lavorando per anticipare la somministrazione delle cellule Car-T, che potrebbero diventare la base del trattamento per molte tipologie di tumore. Attualmente la terapia funziona bene nei tumori del sangue, mentre è più complesso l’impiego nei tumori solidi, che hanno caratteristiche biologiche che li rendono più resistenti al trattamento con cellule Car T. I primi risultati con le CAR-T contro i tumori solidi sono stati ottenuti su pazienti affetti da tumori cerebrali, sarcomi e mesotelioma, ma rimangono ancora dubbi ed ostacoli da superare. A mantenere accesa la speranza sono dei risultati positivi che si stanno registrando con la terapia Car-T nel trattamento del carcinoma della prostata.
 

La questione dei costi

Se dal punto di vista clinico la situazione è in positiva evoluzione, sono ancora molti i fattori che frenano i facili entusiasmi ricordando i problemi causati dall’elevatissimo costo delle terapie che sono nell’ordine dei 400-500.000 dollari a paziente. Una inchiesta di Bloomberg evidenzia come, a due mesi dalla commercializzazione, in America erano stati trattati solo 5 pazienti con la terapia della Gilead. Il problema? La copertura dei costi. Alcune delle maggiori compagnie assicurative stanno mostrando delle resistenze nel procedere al rimborso dei costi necessari per sostenere le cure e gli ospedali, in mancanza di questa certezza, non si espongono per cifre che secondo alcune stime, e considerando tutte le attività cliniche richieste, possono arrivare anche a un milione di dollari per paziente. Se quindi è indubbio che ci si trovi di fronte a un trattamento con grandi potenzialità, dato che si modificano delle cellule del sistema immunitario per attaccare delle cellule tumorali, è ancora difficile determinare come, e con quali tempi, questa strategia terapeutica potrà essere applicata a tutti i pazienti che ne avrebbero necessità.
In collaborazione con
Maddalena Guiotto

Maddalena Guiotto

Giornalista con laurea in farmacia e master in bioetica, ho sempre scritto di salute, sanità e farmaceutica. Ho maturato esperienze professionali a livello di agenzie stampa internazionali, Tv, carta stampata e siti web. Nel collaborare con testate come "Le Scienze", "Corriere Salute", "Aboutpharma" e "iFarma", ho potuto affinare le mie competenze in vari aspetti del giornalismo su web. Oggi scrivo anche di benessere e digital health, sempre partendo da dati scientifici certi e documentati.
Data di pubblicazione: 05 agosto 2019