Approfondimento

Paracetamolo: meccanismo d'azione e effetti collaterali

Paracetamolo: meccanismo d'azione e effetti collaterali
30 gennaio 2018

Ricerca e Prevenzione

Approfondimento scientifico realizzato in collaborazione con l'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma


Indice

Formulazioni e metabolismo

Il paracetamolo presenta diverse vie di somministrazione (in genere si usa per bocca e per via rettale) ed è caratterizzato da una elevata biodisponibilità (ossia la quantità di farmaco attivo in circolo), che non varia nelle diverse condizioni, ad eccezione delle persone che presentano una concomitante epatopatia (malattia al fegato) cronica. Il farmaco può essere assunto anche a stomaco vuoto e per non oltre 7 giorni senza consultazione medica. Le formulazioni ad oggi disponibili sul mercato sono: compresse, granulato effervescente, sciroppo, gocce orali e supposte. La dose massima raccomandata è di 3 grammi al giorno, con una singola dose che non deve superare il grammo. La dose per i bambini varia da 40 mg a 480 mg a seconda dell’età e del peso, con un massimo di 5 dosi nell’arco delle 24 ore. L’effetto del paracetamolo ha una durata di 4/6 ore, con inizio degli effetti entro circa 30 minuti dopo l’assunzione.

Il paracetamolo si distribuisce ampiamente nei tessuti dell’organismo e in gravidanza attraversa la placenta e viene secreto nel latte materno, ha una emivita (tempo impiegato per dimezzare la quantità in circolo del farmaco) di 1-3 ore nell’adulto, ma aumenta nei neonati, nel sovradosaggio e in caso di insufficienza epatica e renale. Viene metabolizzato nel fegato e una piccola percentuale del farmaco viene eliminata nelle urine come tale.
 

Effetti sull’organismo

Il paracetamolo, pur non essendo nella categoria dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ha proprietà analgesiche (riduzione del dolore) e antipiretiche (riduzione della febbre) simili all’acido acetil-salicilico (aspirina). A differenza di quest’ultima, invece, non ha effetto antiaggregante e presenta un effetto antinfiammatorio molto debole. A dosi terapeutiche, il paracetamolo presenta una debole azione inibitoria sull’enzima COX-1 (un enzima presente su quasi tutte le nostre cellule e che sintetizza le prostaglandine, importanti ormoni che vengono usati per trasportare messaggi a livello locale), che si manifesta attraverso i suoi effetti di blanda riduzione dell’infiammazione.

Anche se non ci sono studi solidi e confermati a riguardo, potrebbe esistere una terza forma dell’enzima ciclo-ossigenasi (COX-3), espresso a livello cerebrale, che potrebbe rappresentare il bersaglio predominante del paracetamolo e di altri farmaci con spiccate caratteristiche antifebbrili. Sarebbe dunque proprio l’inibizione di questo enzima COX-3, variante molecolare della COX-1, la principale causa degli effetti terapeutici nell’essere umano causati dal paracetamolo.
 

Indicazioni


Il paracetamolo è indicato in caso di febbre come antipiretico, sia negli adulti che nei bambini, per il trattamento di sindromi influenzali anche in associazione con salicilati, antistaminici, caffeina, simpaticomimetici e barbiturici, nelle malattie esantematiche, nelle affezioni acute del tratto respiratorio etc.. Esso, inoltre, è indicato nel trattamento sintomatico del dolore lieve e moderato, nell’otite media acuta, nella dismenorrea (mestruazione dolorosa), nella cefalea, nella nevralgia, per il dolore post-intervento e in caso di dolori da osteoartrosi di ginocchio e di anca.

Il grande potere analgesico (antidolorifico) di tale farmaco, fa sì che esso sia considerato un trattamento di prima linea nella terapia del dolore, costituendo la prima scelta nel trattamento del dolore cronico. Per tale scopo può essere associato anche alla codeina in caso di dolore acuto e dolore cronico persistente e al tramadolo in caso di dolore acuto da lieve a moderato. Tale sostanza si offre come un valido sostituto dell’aspirina per il trattamento della febbre e del dolore, soprattutto nei pazienti in cui l’aspirina è controindicata (ulcera peptica, disordini della coagulazione del sangue, bambini, ipersensibilità al farmaco).
 

Reazioni avverse

Il paracetamolo si presenta come un farmaco molto maneggevole ed è solitamente molto ben tollerato alle dosi terapeutiche. È, comunque, possibile che, come per tutti i farmaci, possano verificarsi alcuni effetti indesiderati in seguito alla sua assunzione. Dosi maggiori al grammo possono portare ad un profilo di effetti collaterali simile a quello degli altri FANS.

Gli effetti collaterali più frequenti sono: dolori addominali, diarrea, sfoghi cutanei, orticaria, aumento delle transaminasi, tossicità renale ed epatica, riduzione della pressione e diminuzione dei globuli bianchi e delle piastrine.

Sebbene il paracetamolo non abbia dimostrato con certezza effetti negativi in gravidanza, alcune ricerche e il principio di cautela impongono un'assunzione minima durante la gestazione, per un breve periodo di tempo e solo se le condizioni lo rendono davvero necessario. In caso di sovradosaggio, gli effetti più importanti riguardano la tossicità renale ed epatica.
Alle dosi comunemente impiegate, tuttavia, i rischi di epatotossicità sono nulli, tanto che il suo utilizzo non è controindicato in età pediatrica e in gravidanza.
L’avvelenamento da sovradosaggio di paracetamolo può essere trattato con acetilcisteina a dosi elevate o, in alternativa, glutatione ridotto per via endovenosa.

 

Interazioni con altri farmaci


Il paracetamolo può interagire con altre sostanze o farmaci, in particolare ricordiamo l’alcool, la colestiramina (farmaco usato per ridurre il colesterolo), gli antocoagulanti orali, alcuni antiepilettici e farmaci che rallentano o aumentano la velocità di svuotamento dello stomaco (es. metoclopramide, domperidone...). Il paracetamolo può inoltre interferire con alcune analisi di laboratorio e, in particolare, con alcune metodiche utilizzate nell’esecuzione del test dell’uricemia e della glicemia (che misurano rispettivamente le quantità di acido urico e di glucosio nel sangue).
 

Sovradosaggio

In caso di avvelenamento da sovradosaggio, il paracetamolo presenta tossicità renale. Tuttavia, tale tossicità risulta comunque inferiore rispetto a tutti gli altri farmaci utilizzati per il trattamento del dolore e dei traumi e si presenta come valida alternativa nei pazienti che non possono fare uso dei FANS perché affetti da insufficienza renale. La tossicità epatica può verificarsi negli adulti in seguito ad una assunzione di una singola dose di 10-15 g di paracetamolo; dosi superiori ai 20 g sono potenzialmente fatali e condurre a morte.

I sintomi di intossicazione acuta si manifestano con nausea, dolore addominale e anoressia, mascherando la potenziale gravità dell’intossicazione. Dopo 12-36 ore dall’ingestione le transaminasi si alzano, anche in modo molto evidente, con un picco che si manifesta dopo 72-96 ore. A distanza di 2-4 giorni si manifestano dolore sottocostale destro, epatomegalia (fegato ingrossato), subittero (con sclere giallastre) e coagulopatia (alterazione della coagulazione del sangue). In aggiunta può anche affiancarsi un quadro di insufficienza renale. Infine, nei casi con prognosi infausta, compaiono i sintomi dell’encefalopatia epatica (malattia dell’encefalo derivante da problemi al fegato) e un peggioramento della coagulopatia.

Il sovradosaggio da paracetamolo rappresenta, dunque, un’emergenza medica che può portare nel 10-20% dei casi a morte per insufficienza epatica e che richiede una diagnosi precoce ed un rapido trattamento per migliorarne la prognosi.

Una possibile modalità di trattamento è costituita dal carbone attivo che, se somministrato entro le prime 4 ore dall’ingestione, può diminuire l’assorbimento del farmaco fino al 90%. Un’altra possibilità è rappresentata dall’uso dell’N-acetilcisteina (NAC), composto in grado di detossificare il fegato e di proteggere anche dal danno extraepatico attraverso le sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Tale terapia può essere iniziata anche solo in caso di sospetto di avvelenamento da paracetamolo, ancor prima di ottenere i risultati dei suoi livelli nel sangue. In caso di insufficienza epatica fulminante, può essere indicato il trapianto di fegato, soprattutto nei casi in cui si sviluppa una grave sofferenza epatica acuta nonostante il trattamento con NAC e carbone attivo.
 

La storia

Il paracetamolo, uno dei farmaci più noti e utilizzati in medicina fu sintetizzato per la prima volta nel 1878 dal chimico statunitense Harmon Northrop Morse. Successivamente, sono stati sviluppati numerosi suoi derivati sintetici come la fenacetina (introdotta nel 1887) e l’acetanilide.

Tali composti furono largamente utilizzati come antipiretici (per far abbassare la febbre) e in composizioni analgesiche (per ridurre il dolore), fino a quando la loro forte tossicità e gli effetti collaterali (soprattutto renali) ne obbligarono il ritiro dal commercio negli anni Ottanta. A distanza di tempo dalla loro introduzione, si venne a conoscenza che gli effetti benefici prodotti dalla loro assunzione erano, in realtà, da attribuirsi alla trasformazione di tali composti in paracetamolo da parte dell’organismo. Era, quindi, proprio il paracetamolo (metabolita attivo) a determinare il controllo del dolore e l’abbassamento della temperatura corporea. Esso, rispetto ai suoi precursori (non più usati in farmacologia) non è tossico ed è di più facile sintesi e rispetto ai Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei (FANS), non induce tossicità renale e gastro-lesività (come processi infiammatori allo stomaco).

Tale composto fu utilizzato per la prima volta in medicina come potente analgesico e antipiretico nel 1893 dal medico tedesco Joseph Von Mering. La scoperta delle sue interessanti proprietà (semplicità di sintesi, sicurezza ed efficacia) hanno spinto un suo più ampio utilizzo nella pratica clinica durante la seconda metà del XX secolo. In Italia, il paracetamolo si affacciò sul mercato per la prima volta nel 1957 con il nome di Tachipirina®.


 

Riferimenti bibliografici

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