Screening neonatale per l'atrofia muscolare spinale e le malattie metaboliche

Screening neonatale per l'atrofia muscolare spinale e le malattie metaboliche

Indice:

UNA GOCCIA DI SANGUE PUÒ CAMBIARE IL DESTINO DI UN NEONATO

Nel 2016 è stato introdotto l’obbligo di esecuzione dello screening neonatale, un semplice prelievo di sangue che può diagnosticare malattie potenzialmente mortali che, se trattate tempestivamente, possono consentire una vita quasi normale ai bambini colpiti. Lo screening neonatale rientra nei LEA, i livelli essenziali di assistenza, ossia l’insieme delle prestazioni offerte dal Servizio Sanitario Nazionale.
Alla luce dei risultati ottenuti, il prossimo obiettivo è quello di estendere lo screening ad altre gravi malattie genetiche, per le quali è disponibile una terapia e per le quali il test può fare davvero la differenza.

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ATROFIA MUSCOLARE SPINALE

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una patologia genetica rara che danneggia e uccide i neuroni che conducono il segnale nervoso dal sistema nervoso centrale ai muscoli (motoneuroni). Poiché coinvolge sia il sistema nervoso che i muscoli, rientra fra le malattie neuromuscolari. 
La SMA è la prima causa genetica di mortalità infantile. Colpisce 1 nuovo nato su 10.000; nel nostro Paese una persona su 40 è portatrice sana.

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I SINTOMI DELLA SMA

Immagine che ritrae i muscoli di un braccio indolenzitiLa SMA comporta una progressiva degenerazione delle corna anteriori del midollo spinale e dei nuclei motori del tronco encefalico; affligge sia il sistema nervoso centrale che quello periferico, oltre al tessuto muscolare (che risulta denervato). A causa della morte delle cellule deputate a sovrintendere al movimento, la malattia comporta:

Debolezza muscolare
Atrofia muscolare scheletrica progressiva, in particolare degli arti inferiori e dei muscoli respiratori;
Ipotonia;
Iporeflessia: debolezza/assenza dei riflessi nervosi;
Difficoltà di suzione e di deglutizione;
Difficoltà di respirazione (che può indurre insufficienza respiratoria): questo è il sintomo che generalmente determina la prognosi dei pazienti e la durata della loro vita; la morte sopraggiunge quasi sempre per complicazioni di tipo respiratorio;
Mancato raggiungimento delle tappe di sviluppo stabilite dall’Organizzazione Mondiale della Sanità: i neonati affetti da SMA manifestano molto precocemente segni di scostamento negli standard di accrescimento e sviluppo rispetto ai loro coetanei sani. Crescendo, non sono in grado di camminare e faticano a stare seduti da soli (nelle forme più gravi stare seduti da soli risulta impossibile), a tenere dritto il collo. La capacità di stare seduti da soli viene usata per valutare il livello di gravità della malattia: in base a questo i bambini affetti da SMA vengono suddivisi in sitters e non-sitters;
Morte molto precoce: si verifica nelle forme gravi.

LE CAUSE DELLA SMA 

Nel 95% dei casi la SMA è causata da specifiche mutazioni del gene SMN1 localizzato sul cromosoma 5 (e, in misura minore, del gene SMN2), che codifica per la proteina SMN (Survival Motor Neuron), essenziale per garantire la sopravvivenza ed il normale funzionamento dei motoneuroni. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva: entrambi i genitori devono essere portatori sani del difetto e hanno il 25% delle possibilità di trasmettere la malattia a ciascuno dei figli.
La differente tipologia di mutazione che caratterizza il patrimonio genetico dei pazienti è responsabile dell’ampia gamma di varianti, più o meno gravi, della malattia.

La forma più grave è la SMA1 (detta anche Malattia di Werdnig-Hoffmann), provocata da una gravemente insufficiente produzione di proteina SMN. La patologia è presente sin dalla vita fetale e si manifesta con sintomi apprezzabili prima dei 6 mesi di vita.
I sintomi sono rappresentati da:
  • Ipotonia;
  • Iporeflessia;
  • Fascicolazioni linguali: le fascicolazioni sono contrazioni spontanee, rapide e a intervalli regolari di una o più unità motorie, senza movimento effettivo;
  • Marcate difficoltà di suzione, deglutizione;
  • Insufficienza respiratoria: in assenza di trattamento efficace, è la causa di morte per i pazienti. Senza trattamenti efficaci i bambini colpiti muoiono prima dei 4 anni di vita.
La SMA2 è una forma intermedia, che sopraggiunge fra i 3 e i 15 mesi.
È caratterizzata da:
  • Debolezza muscolare accompagnata da flaccidità e fascicolazioni;
  • Riflessi osteotendinei assenti;
  • Disfagia: in alcuni casi si presenta difficoltà alla deglutizione;
I pazienti affetti da questa forma della malattia riescono in quasi tutti i casi a stare seduti da soli, anche se la maggior parte di loro è costretta a ricorrere alla sedia a rotelle all’età di 2-3 anni.
Quando la SMA2 è compatibile con la capacità di camminare può succedere che questa permanga per tutta la durata della vita del paziente oppure che, con il trascorrere del tempo, vada perduta. La variante 2 della SMA può avere esito infausto anche durante l’infanzia. In alcuni casi, la progressione della malattia può arrestarsi spontaneamente, lasciando però pesanti sintomi residui quali la debolezza muscolare permanente e una grave forma di scoliosi
 
La SMA 3 (Malattia di Wohlfart-Kugelberg-Welander) si manifesta fra i 15 mesi e i 19 anni.
I sintomi sono quelli tipici di tutte le atrofie muscolari spinali, ma la progressione della patologia è più lenta e l’aspettativa di vita più lunga, ma sempre dipendente dall’eventuale sopraggiungere di complicazioni respiratorie. La perdita di tono muscolare ha inizio a livello degli arti inferiori e, solo in una fase più tardiva, si estende a quelli superiori.

La SMA4 è la forma meno grave: esordisce in età adulta (fra i 30 e i 60 anni), è caratterizzata da una lenta progressione e da debolezza muscolare prossimale (ossia relativa ai muscoli più vicini al tronco) e atrofia, con un quadro molto simile a quello della Sclerosi Laterale Amiotrofica, dalla quale deve essere spesso differenziata in fase diagnostica. 

LA DIAGNOSI DELLA SMA

Foto che raffigura dottoressa al microscopioLa diagnosi dell’atrofia muscolare spinale si basa su:

  • Anamnesi del paziente;
  • Esame clinico;
  • Test genetici: diagnosticano il 95% circa delle forme di SMA, che può essere accertata nella fase prenatale attraverso l’esecuzione della villocentesi o dell’amniocentesi. Ai familiari dei pazienti viene consigliata la consulenza genetica;
  • Elettromiografia con studio della conduzione nervosa: esame elettrofisiologico che deve comprendere lo studio della conduzione nei nervi cranici e che, in caso di positività alla malattia, evidenzia una conduzione normale in presenza tuttavia di denervazione del muscolo, che risulta nella sostanza scollegato dal nervo;
  • Biopsia muscolare: si tratta di un esame che viene effettuato molto raramente a scopo di diagnosi della SMA e riservato solo ai casi in cui si debbano escludere altre malattie.
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IL TRATTAMENTO DELLA SMA

Il trattamento della SMA, nel recente passato, era esclusivamente sintomatico.
Dal 2017 è disponibile in Italia il primo farmaco specifico per questa malattia. Nusinersen è un oligonucleotide antisenso, ossia una breve sequenza di DNA che induce il gene mutato a produrre la proteina funzionante.
Nusinersen ha mostrato di migliorare la funzionalità motoria e ritardare invalidità e morte. I suoi risultati in termini di efficacia sono significativi anche nel lungo periodo, in particolare nei casi in cui viene somministrato tempestivamente, e ha buona tollerabilità. 
Il farmaco è in grado di cambiare il decorso naturale della malattia, come dimostrato dallo studio internazionale NURTURE, condotto su 25 neonati nei quali è stata identificata la predisposizione allo sviluppo della SMA e che sono stati trattati con il farmaco entro le 6 settimane di vita, ovvero in fase presintomatica. A distanza di 34,8 mesi, tutti i bambini coinvolti nella sperimentazione:

  • Erano vivi;
  • Non avevano bisogno di ventilazione artificiale;
  • Erano privi dei comuni sintomi della malattia;
  • nell’88% dei casi i pazienti erano in grado di camminare senza assistenza e con standard di sviluppo paragonabili a quelli definiti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. 

Fotografia che ritrae provette da laboratorioLo studio NURTURE è stato pubblicato sulla rivista Neuromuscular Disorders. 

Nel 2019 è stata approvata negli Stati Uniti la prima terapia genica per la SMA. Si tratta di un medicinale riguardo al quale è infuriata la polemica, soprattutto a causa dei costi proibitivi. Malgrado il prezzo di molti farmaci innovativi oggi disponibili sia elevatissimo e metta a dura prova i Governi sul fronte della rimborsabilità, occorre tenere presente che la terapia genica è una procedura risolutiva destinata (nel caso delle malattie rare) a una popolazione relativamente limitata di malati. Nel caso dei trattamenti che guariscono definitivamente il paziente, specialmente da malattie gravi come la SMA, i calcoli per valutare l’investimento devono essere effettuati considerando anche le spese previste per il trattamento a vita dei pazienti, non solo per quanto riguarda i costi dei farmaci tradizionali ma anche per tutte le altre forme di assistenza.
La disponibilità di terapie risolutive amplifica l’importanza di avere a disposizione test genetici in grado di rilevare la malattia in uno stadio nel quale non ha ancora compiuto danni irreversibili e dunque il paziente può essere curato con successo. 

LO SCREENING NEONATALE

Foto che ritrae prelievo di sangue dal tallone di un neonatoLo screening neonatale è fra i più importanti programmi di prevenzione in salute pubblica e ha l’obiettivo di diagnosticare precocemente alcune gravi malattie congenite. I test che compongono lo screening vengono eseguiti, in maniera completamente gratuita per tutti i cittadini, su un campione di poche gocce di sangue prelevato dal tallone del piccolo nei primi giorni dopo la nascita (da 48 a 72 ore dal parto).
Il prelievo viene effettuato dal Centro Nascita e il campione inviato al Centro di Screening Neonatale di riferimento. Quando, sfortunatamente, il test ha esito positivo, il paziente viene preso in carico e trattato con un percorso assistenziale multidisciplinare.
Attraverso questo screening è possibile identificare patologie endocrine e metaboliche ereditarie rare, ma che complessivamente nel nostro Paese colpiscono un neonato su 2.000.
Si tratta di mutazioni genetiche che comportano l’alterazione di una proteina coinvolta in processi metabolici fondamentali per la vita delle cellule. Queste malattie possono colpire e danneggiare organi e tessuti diversi, sia perché comportano carenze di una specifica proteina sia perché provocano accumulo di altre (che non possono essere metabolizzate in assenza di questa).  

Prima del 2016 lo screening era limitato, secondo disposizione della Legge Nazionale 104 del 05/02/1992 a fenilchetonuria, ipotiroidismo congenito, fibrosi cistica e sindrome adrenogenitale.
A seguito dell’approvazione della Legge 167/2016 (nota anche come Legge Taverna), le Regioni italiane si sono velocemente adeguate, tanto che la copertura sul territorio nazionale per quanto riguarda lo screening neonatale è passata dal 25% del 2012 al 78,3% del 2017, all’85% del 2018, fino all’attuale 96,5%.
Questo dato significa che ogni anno 700 bambini possono essere individuati come malati o a rischio di malattia, in una fase nella quale non hanno ancora manifestato i sintomi e dunque possono ricevere le cure migliori e andare incontro ad un’aspettativa e ad una qualità di vita paragonabili a quelle della popolazione sana. 
L’unica Regione che non ha ancora aderito è la Calabria, dove ancora oggi i neonati non possono usufruire dello screening metabolico.
Dall’introduzione della Legge Taverna tutti i neonati sono stati sottoposti alla nascita a screening metabolico per 40 malattie metaboliche o rare, potenzialmente invalidanti o letali. L’Italia è la nazione che offre il più ampio screening neonatale in Europa, fornendo un percorso efficace di presa in carico del paziente cronico. 
“La 167/2016 conferma come una buona legge possa avere una sua efficacia terapeutica, proprio come un buon farmaco” è il commento della senatrice Paola Binetti, membro della Commissione Igiene e Sanità del Senato e Presidente dell’Intergruppo Parlamentare Malattie Rare.

LO SCREENING NEONATALE PER LA SMA

Il test genetico per l'atrofia muscolare spinale è stato completamente stravolto nel suo significato a valle della scoperta di un farmaco efficace per la malattia (Nusinersen): si è trasformato da decreto di condanna a strumento salvavita. 
Con una sola goccia di sangue è possibile cambiare il destino di un neonato, anticipando la diagnosi di una malattia gravissima che è la prima causa genetica di mortalità infantile.

LO SCREENING NEONATALE NEL LAZIO

Attualmente, lo screening neonatale obbligatorio non comprende il test per la SMA. Tuttavia, diverse Regioni si sono attrezzate (o si stanno accingendo a farlo) per estendere gli screening anche all’atrofia muscolare spinale e ad altre malattie. In particolare, nella Regione Lazio all’inizio del settembre scorso è partito un progetto pilota coordinato dall’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma che coinvolge tutti i Centri Nascita del territorio. L’iniziativa consiste nell’offerta del test genetico volontario e gratuito per la SMA. Un’indagine alla quale si sono già sottoposti 8.000 neonati (oltre il 90% dei genitori hanno accettato di sottoporre i loro figli al test) e che ha l’obiettivo complessivo di raggiungere le 140.000 adesioni in due anni
Questo risultato è stato ottenuto grazie alla partnership fra le istituzioni regionali, il laboratorio di riferimento regionale per lo screening metabolico esteso (quello del Policlinico Umberto I), l’associazione di riferimento Famiglie SMA e i punti nascita e può rappresentare un modello virtuoso, paradigmatico per altre Regioni.

LO SCREENING NEONATALE IN TOSCANA

Riproduzione 3D di cellulaIn Toscana lo screening metabolico è obbligatorio dal 2004. Dal 2014 sono stati avviati progetti sperimentali sulle malattie da accumulo lisosomiale.
Le cellule possiedono speciali organelli all’interno dei quali vengono degradate le sostanze di scarto prodotte dal metabolismo, che devono essere eliminate perché tossiche. Le malattie lisosomiali sono dovute ad un’alterazione di questi meccanismi di degradazione. Il risultato è l’accumulo intracellulare di metaboliti dannosi per la cellula. Comprendono alcune mucopolisaccaridosi, sfingolipidosi, mucolipidosi.
Grazie ai risultati positivi ottenuti in seguito all’implementazione delle iniziative sulle malattie lisosomiali (Malattia di Pompe, Malattia di Fabry, Malattia di Gaucher e la Mucopolisaccaridasi di tipo I), gli screening usuali sono stati estesi a queste patologie (DL Regionale 909/2018). Poco dopo, nei test è stato incluso anche quello per la SMA (che ha contribuito a salvare oltre 30 neonati) e quello per le immunodeficienze (ADA-Scid).
Di seguito un breve cenno a queste malattie:

  • Malattia di Pompe: è una glicogenosi (esattamente è la Glicogenosi di tipo II), ovvero una malattia da accumulo nei lisosomi di glicogeno (la riserva energetica dei muscoli) a causa della carenza dell’enzima deputato al suo metabolismo. Si tratta di una patologia neuromuscolare, cronica, debilitante e spesso letale. Colpisce i muscoli, compreso quello striato involontario del cuore e i muscoli respiratori. Nel nostro Paese ci sono circa 300 malati;
  • Malattia di Fabry: malattia che comporta l’accumulo dei glicosfingolipidi e che scatena sintomi multisistemici: neurologici (dolore), neurovascolari (ictus, ischemie transitorie) dermatologici (angiocheratoma), renali (proteinuria, insufficienza renale), cardiovascolari (cardiomiopatia, aritmia). L’aspettativa di vita è ridotta di 10 anni (nelle femmine, colpite da una forma più lieve) o di 20 anni (nei maschi);
  • Malattia di Gaucher: causata da accumulo di glucosilceramide, produce sintomi sono piuttosto variabili da individuo a individuo e vanno dalla splenomegalia (ingrossamento della milza) ai dolori alle ossa, alla fatica, al sanguinamento e alla maggiore tendenza alla formazione di lividi
  • Mucopolisaccaridasi di tipo I: malattia causata da accumulo di glicosaminoglicani. Ne esistono varianti più lievi (Sindrome di Scheie) e varianti più gravi (Sindrome di Hurler). I sintomi sono: difetti di crescita, deformità scheletriche, insufficienza cardiaca, malfunzionamento di fegato e milza, deficit cognitivi;
  • ADA-Scid: si tratta della più grave forma di immunodepressione congenita ed è dovuta al deficit di adenosin-deaminasi, che danneggia il sistema immunitario impedendo al paziente di reagire ai patogeni. Per ADA-Scid è disponibile un farmaco di terapia genica.

LO SCREENING NEONATALE IN VENETO

La UPC Malattie Metaboliche Ereditarie dell’Azienda Ospedaliera di Padova ha allargato nel settembre 2015 lo screening alle patologie lisosomiali testate anche dalla Regione Toscana e alla ADA-Scid. 

ALTRI PROGETTI SUL TERRITORIO

Sulle emoglobinopatie sono già stati condotti progetti pilota in Friuli e il Veneto le ha inserite nel piano sanitario.
Per quanto riguarda l’adrenoleucodistrofia (chiamata anche adrenoleucodistrofia legata all’X, X-ALD) e la leucodistrofia metacromatica (malattie per le quali in tempi brevi dovrebbero essere a disposizione trattamenti risolutivi di terapia genica) dovrebbero partire in tempi brevi due progetti sperimentali che coinvolgeranno la Toscana e l’Istituto San Raffaele di Milano
L’adrenoleucodistrofia comporta l’accumulo di acidi grassi saturi a lunga catena all’interno degli oligodendrociti, le cellule di sostegno ai neuroni (che fanno parte della glia) che producono la mielina, la sostanza che riveste le cellule nervose. Questo fenomeno provoca un deterioramento neurologico grave. 
La leucodistrofia metacromatica è una patologia lisosomiale degenerativa che porta all’accumulo di sulfatidi, localizzato in particolare a livello della guaina mielinica. Il coinvolgimento del sistema nervoso causa deficit neurologici gravi.

L’ESTENSIONE DELLO SCREENING NEONATALE

Foto che ritrae provette in analisiAlla luce dei successi ottenuti con lo screening già introdotto e con le iniziative locali nelle Regioni del territorio, nel 2018 è stato approvato un emendamento alla Legge 167 (AC1334), proposto dall’onorevole Leda Volpi, che prevede l’estensione dello screening alle malattie neuromuscolari genetiche, alle immunodeficienze congenite severe e alle malattie da accumulo lisosomiale. Perché questa norma sia effettivamente attuata, è necessario un Decreto Ministeriale di aggiornamento del panel. Questa disposizione può evitare la frammentazione dell’assistenza sul territorio e la nascita di tanti piccoli progetti non coordinati fra loro, salvaguardando l’equità nell’accesso alla diagnosi e alle cure nella popolazione.
Proprio di questa ipotesi di ampliamento si è discusso alla presenza di medici, associazioni pazienti e istituzioni nel convegno Screening neonatale: dai progetti pilota all’adeguamento del panel, che si è tenuto a Roma nell’auditorium del Ministero della Salute il 10 dicembre scorso. L’evento è stato patrocinato dall’Osservatorio Nazionale Screening, dalla Fondazione Telethon e da Aismme Onlus.
Nel corso del convegno il vice Ministro della Salute Pierpaolo Sileri ha dichiarato: “C’è l’assoluta volontà politica di impegnarsi per l’estensione degli screening neonatali patologie neuromuscolari genetiche, le immunodeficienze combinate severe e le malattie da accumulo lisosomiale. A breve partirà un tavolo tecnico presso il ministero della Salute per valutare nello specifico le patologie da includere nei test e per definire la presa in carico migliore in caso di esito positivo”.

DOMANDE E RISPOSTE

1. COS'È LO SCREENING METABOLICO?
Lo screening metabolico è un test che viene eseguito sul neonato poche ore dopo il parto e che verifica che il piccolo non abbia una malattia genetica rara. In Italia, attualmente, i bambini vengono testati obbligatoriamente per 40 malattie; in caso di positività alla patologia, il paziente viene preso in carico al fine di gestire la cronicità.

2. QUALI SONO LE MALATTIE TESTATE?
Il test è in grado di rilevare la presenza di diverse malattie: dalla fenilchetonuria, alla encefalopatia etilmalonica.

3. COS'È UNA MALATTIA METABOLICA?
Una malattia metabolica è dovuta alla carenza di un enzima, che provoca un accumulo nei tessuti delle sostanze che quell’enzima avrebbe dovuto metabolizzare. Il risultato può essere una malattia grave, invalidante e anche letale.

4. QUALI SONO I SINTOMI DEI DISORDINI METABOLICI?
I sintomi dei disordini metabolici sono eterogenei e dipendono dall’enzima carente e dal luogo di accumulo delle sostanze non metabolizzate.
 

In collaborazione con
Monica Torriani

Monica Torriani

Farmacista in equilibrio fra scienza e comunicazione, ho fondato WELLNESS4GOOD, blog che affronta con spirito divulgativo i temi connessi all’innovazione in campo farmacologico. Sono contributor per diverse testate online del settore Salute e Benessere. Collaboro come content editor con industrie farmaceutiche e farmacie. In “Sposta il tuo Equilibrio” ho scritto della prevenzione delle patologie professionali correlate allo stress. Oltre ai canali social (di seguito segnalati) e al blog mi potete trovare anche su Instagram.
Data di pubblicazione: 23 dicembre 2019
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