Mieloma multiplo: aderenza terapeutica e prospettive di vita

Mieloma multiplo: aderenza terapeutica e prospettive di vita

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Ultimo aggiornamento: 01 novembre 2019

Indice


Il mieloma multiplo è un tumore del midollo osseo che colpisce prevalentemente le persone al di sopra dei 65 anni, ossia una popolazione già fragile e mediamente affetta da comorbidità (condizione nella quale più malattie sono presenti contemporaneamente). Si tratta di una malattia inguaribile e progressiva, la cui gravità è acuita dalle difficoltà dei pazienti a raggiungere i centri di cura e a mantenere l’aderenza terapeutica. 

Il mieloma multiplo è una patologia relativamente infrequente, che rappresenta l’1% di tutti i tumori e il 10% delle patologie oncologiche ematologiche a livello mondiale. In Italia si registrano 8,7 nuovi casi per 100.000 abitanti all’anno. Nel nostro Paese ci sono circa 30.000 pazienti, distribuiti in modo omogeneo fra le Regioni, con una lieve prevalenza maschile. 

LE CAUSE DEL MIELOMA MULTIPLO

midollo osseoIl mieloma multiplo è un tumore che attacca le plasmacellule, un particolare tipo di linfociti B (globuli bianchi) che risiede nel midollo osseo e che nell’organismo ha la funzione di produrre gli anticorpi, elemento indispensabile per garantire la qualità della risposta immunitaria.

A causa del tumore, il midollo osseo va progressivamente incontro ad una trasformazione delle plasmacellule in cellule tumorali, che proliferano in maniera incontrollata sottraendo spazio e risorse energetiche a quelle sane. Le plasmacellule mutate producono una grande quantità di anticorpi anomali e non funzionanti, che rappresentano la banda monoclonale, definita anche componente monoclonale o proteina M. La presenza della banda monoclonale è il segno caratteristico della malattia, su cui si basa la stessa diagnosi. Gli anticorpi secreti possono essere di tipo G (immunoglobuline IgG, presenti nel 55% dei pazienti) o A (IgA, nel 20% dei pazienti).

La produzione di anticorpi mutati rende la difesa immunitaria fragile ed espone il paziente al rischio di infezioni. Il termine monoclonale si riferisce al fatto che le plasmacellule prodotte appartengono tutte ad un unico clone: questo aspetto le differenzia dalle plasmacellule sane, che sono invece policlonali.

Le plasmacellule mutate secernono citochine, sostanze che stimolano l’attività degli osteoclasti, le cellule responsabili della demolizione dell’osso. Questo aspetto della malattia è associato alle fratture patologiche. 

Numerose osservazioni suggeriscono il coinvolgimento di fattori genetici nell’insorgenza del mieloma multiplo. Nei pazienti affetti dalla malattia sono infatti presenti anomalie nella struttura dei cromosomi e in alcuni specifici geni.

L’età è un ulteriore fattore di rischio: la quasi totalità dei pazienti è al di sopra dei 65 anni, mentre solo l’1% dei casi di mieloma multiplo riguarda persone al di sotto dei 40 anni. Secondo alcune interpretazioni il mieloma multiplo sarebbe una delle manifestazioni dell’invecchiamento del sistema immunitario. Anche la gammopatia monoclonale ad incerto significato (che verrà approfondita nei prossimi paragrafi) rappresenta una condizione a rischio per lo sviluppo del mieloma multiplo.

LA SINTOMATOLOGIA DEL MIELOMA MULTIPLO

I sintomi del mieloma multiplo riguardano principalmente l’apparato scheletrico e sono causati dalle lesioni generate dalla malattia in corrispondenza del tessuto osseo. Tuttavia, in alcuni pazienti le manifestazioni possono essere assenti e la malattia essere diagnosticata nel corso di un controllo casuale.

La sintomatologia del mieloma multiplo comprende:
  • dolore osseo: il dolore osseo persistente del paziente affetto da mieloma multiplo può essere focale (concentrato in specifici siti ossei e causato da lesioni osteolitiche delimitate) o generalizzato (associato ad osteoporosi diffusa) ed è mediamente poco responsivo agli antidolorifici. Poiché le lesioni si verificano principalmente a livello della colonna vertebrale, del bacino e delle ossa lunghe (omeri e femori), il dolore si manifesta soprattutto alla schiena, all’anca e al costato. Le alterazioni, che indeboliscono l’architettura dell’osso esponendolo al rischio di frattura, sono generate da due fenomeni. Il primo è rappresentato dall’attivazione degli osteoclasti (le cellule responsabili della degradazione del tessuto osseo) scatenata dalle citochine, molecole pro-infiammatorie liberate dalle plasmacellule tumorali; il secondo dall’invasione da parte delle plasmacellule maligne che, in espansione, sostituiscono il tessuto osseo sano. Le fratture patologiche possono sopraggiungere a seguito di lievi traumi oppure essere spontanee. Sono generalmente il primo sintomo del mieloma multiplo, che viene diagnosticato a seguito dei controlli effettuati a valle della frattura, che evidenziano la componente monoclonale nel sangue. Al dolore osseo si affianca talvolta quello neurologico, originato dallo schiacciamento delle fibre nervose in uscita dal midollo osseo a causa del collasso vertebrale
  • sintomi neurologici: si verificano quando le fratture patologiche colpiscono le vertebre; indebolite e criccate nella loro struttura interna, possono cedere sotto il peso dell’architettura ossea, collassando. In questi casi, le fibre nervose che originano dal midollo spinale e sono dirette ai tessuti periferici vengono compresse, scatenando l’insorgenza di disturbi neurologici, come dolore, formicolio agli arti (parestesie), neuropatie periferiche, sindrome del tunnel carpale. Nei casi più gravi si può avere paralisi
dolore alla schiena
  • disabilità: la disabilità è legata soprattutto al dolore osseo e alle fratture patologiche e può impedire al paziente di sottoporsi alle cure previste in maniera regolare, costituendo un deterrente al mantenimento dell’aderenza terapeutica. Un tema su cui si concentra l’attività di Associazioni Pazienti come AIL (Associazione Italiana contro le Leucemie, Linfomi e Mielomi), che predispone servizi di assistenza domiciliare e di accompagnamento dei pazienti in ospedale per le terapie
  • anemia: la proliferazione incontrollata delle plasmacellule mutate nel midollo osseo non permette la crescita delle altre tipologie di cellule midollari, quali quelle deputate alla produzione delle cellule del sangue. Si verifica in tal modo la soppressione della produzione di globuli rossi con riduzione della concentrazione di emoglobina nel sangue (anemia), che è causa di stanchezza, debolezza e talora anche di difficoltà respiratorie a seguito di sforzi di lieve entità. La marcata riduzione nella produzione di piastrine causa carenza di queste cellule (piastrinopenia), che espone il paziente al rischio di sanguinamento cutaneo; quella nella produzione di globuli bianchi (leucopenia) conduce all’indebolimento della risposta immunitaria 
  • gravi infezioni: la secrezione di anticorpi alterati e dunque non funzionanti provoca un indebolimento del sistema immunitario, che aumenta nel paziente il rischio di infezioni frequenti e gravi. Si tratta soprattutto di infezioni batteriche; patologie di origine virale (come le malattie da Herpes zoster) possono verificarsi in concomitanza di modifiche dei protocolli di terapia antitumorali 
  • ipercalcemia: la distruzione dell’osso libera il calcio contenuto nella sua struttura e provoca un aumento della concentrazione di questo elemento nel sangue (calcemia), che causa sonnolenza, letargia, perdita di coscienza, tremori, aumento dello stimolo della sete (polidipsia), disidratazione
  • insufficienza renale (rene da mieloma): il metabolismo dell’enorme quantità di anticorpi mutati prodotti porta alla deposizione dei frammenti proteici di cui sono costituiti a livello renale, causando la cosiddetta proteinuria di Bence Jones (o proteinuria a catene leggere λ e k), presente nel 40% dei pazienti. I frammenti proteici possono ostruire i tubuli renali e ridurre la quantità di urina prodotta. L’insufficienza renale che ne deriva, acuita dall’ipercalcemia, è un’evenienza pericolosa per il paziente, che richiede cure immediate
  • iperuricemia: l’iperuricemia può comparire nei pazienti in cui la dimensione della massa tumorale ha raggiunto livelli ragguardevoli.

LA DIAGNOSI DEL MIELOMA MULTIPLO

esame radiologicoIl mieloma multiplo deve essere sospettato quando il paziente lamenta dolori ossei persistenti (soprattutto alla schiena e al torace) e manifesta insufficienza renale e ricorrenti infezioni batteriche. 

La diagnosi del mieloma multiplo viene effettuata attraverso esami quali:
  • esame del sangue: la ricerca della banda monoclonale (il parametro caratteristico del mieloma multiplo) viene effettuata con l’elettroforesi proteica. Altri riferimenti per la diagnosi sono costituiti da bassi livelli di emoglobina e di piastrine nel siero; la presenza di bassi livelli di albumina è un indicatore di mieloma in fase avanzata, così come alti livelli della proteina beta-2-microglobulina (una proteina presente sulla membrana di tutte le cellule, la cui concentrazione varia direttamente in funzione della dimensione della massa tumorale e la gravità della disfunzione renale) ed elevati livelli di calcio
  • esame delle urine: l’elettroforesi proteica delle urine permette la rilevazione della banda monoclonale
  • aspirato/biopsia midollare: si tratta di uno strumento fondamentale per la diagnosi del mieloma multiplo, che consiste nel prelievo e nell’analisi di un frammento di osso e di un campione di aspirato midollare che vengono esaminati in laboratorio per evidenziare l’eventuale presenza di plasmacellule tumorali
  • esami radiologici: l’esame radiologico più impiegato per la diagnosi del mieloma multiplo è la radiografia RX dello scheletro in toto; la risonanza magnetica viene generalmente eseguita se il paziente riferisce siti specifici di dolore; la PET e la TC possono fornire informazioni utili a definire la prognosi. La rilevazione di lesioni litiche a stampo o osteoporosi diffusa è presente nell’85% dei casi di mieloma multiplo.
La diagnosi del mieloma multiplo deve essere completata dalla stadiazione del tumore, il cui riferimento è il Sistema Internazionale di stadiazione del mieloma multiplo. Questo standard si basa sui livelli di albumina e beta-2-microglobulina nel sangue, sulla qualità della funzione renale, sulla conta delle piastrine e sull’età del paziente.
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GAMMOPATIA MONOCLONALE AD INCERTO SIGNIFICATO 

In alcuni casi il mieloma multiplo può essere preceduto dalla Gammopatia Monoclonale ad incerto significato (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance, MGUS). Si tratta di una condizione benigna nella quale:
  • la banda monoclonale è di lieve entità
  • la quantità percentuale di plasmacellule è inferiore al 10%
  • non si evidenziano danni d’organo.
Per tutte queste ragioni la MGUS non può esser considerata una sindrome tumorale. Il rischio della sua evoluzione verso il mieloma multiplo è pari all’1% ogni anno. Il nome gammopatia si riferisce al fatto che, all’elettroforesi proteica, gli anticorpi monoclonali tumorali formano un picco in un punto preciso del tracciato definito regione gamma. Per la gammopatia monoclonale non è previsto un trattamento terapeutico, ma solo un monitoraggio attento e scrupoloso. Non essendo noti i fattori che influenzano la transizione da gammopatia a mieloma multiplo, non sono evidenziabili comportamenti atti a scongiurarla.

MIELOMA MULTIPLO ASINTOMATICO

Il mieloma multiplo asintomatico (Smoldering Multiple Myeloma) è un’ulteriore condizione particolare, nella quale:
  • la componente monoclonale nel siero e nelle urine è elevata
  • la quota di plasmacellule nel midollo varia fra il 10 ed il 60% della cellularità midollare complessiva
  • non ci sono danni d’organo.
Il rischio di evoluzione del mieloma asintomatico verso il mieloma sintomatico è pari al 10% per anno e dipende da diversi fattori, fra cui il livello della componente monoclonale e l’eventuale presenza di specifiche alterazioni genetiche.

IL TRATTAMENTO DEL MIELOMA MULTIPLO

reniIl mieloma multiplo è una malattia progressiva e inguaribile, ma negli ultimi anni sono stati sviluppati farmaci che hanno migliorato la sopravvivenza del paziente e rallentato la progressione della patologia.
Dal punto di vista della prognosi, la situazione più sfavorevole si configura quando il paziente presenta:
  • bassi livelli di albumina serica ed elevati livelli di beta-2-microglobulina al momento della diagnosi
  • insufficienza renale alla diagnosi
  • specifiche anomalie genetiche.
La personalizzazione del trattamento del mieloma multiplo rappresenta la tendenza attuale dell’oncologia e procede sia in base alle caratteristiche della malattia che a quelle dello specifico paziente. La disponibilità di farmaci oncologici innovativi ha permesso di portare la sopravvivenza media dei pazienti da 3-5 anni a 10 anni dal momento della diagnosi. La terapia farmacologica comporta la somministrazione di una combinazione di farmaci convenzionali e innovativi associati a medicinali quali i corticosteroidi.

Il trattamento del mieloma multiplo comprende:
  • farmaci oncologici: i farmaci antitumorali per il mieloma multiplo appartengono alla categoria dei chemioterapici convenzionali oppure a quella degli oncologici non convenzionali. I chemioterapici convenzionali comprendono medicinali quali melfalan, ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina. Vengono somministrati per via orale o attraverso iniezione intravenosa o intramuscolare: questo, interpretato come uno svantaggio in generale, può rappresentare un vantaggio per il mieloma multiplo, che è una patologia diffusa nei vari distretti corporei e difficilmente raggiungibile con un’infusione locale.
Gli oncologici non convenzionali comprendono invece inibitori del proteosoma (quali carfilzomib, bortezomib, ixazomib) e immunomodulatori (come la lenalidomide e la talidomide). Attualmente ancora in fase di ricerca e sviluppo sono i cosiddetti anticorpi bispecifici, che legano contemporaneamente due bersagli (le cellule T del sistema immunitario e le cellule B maligne), potenziando la capacità del sistema immunitario di riconoscere il tumore e combatterlo. La qualità della risposta al trattamento antitumorale è identificata nella riduzione nel siero e nelle urine dei livelli di proteina M, dei frammenti di anticorpi mutati, nell’aumento del numero dei globuli rossi e nel miglioramento della funzione renale. Dolore e stanchezza sono comunque sintomi da monitorare per capire se il trattamento antitumorale è efficace.

Le recidive o i casi di mieloma refrattario vengono trattati con combinazioni di un inibitore del proteosoma, un agente immunomodulatore e un chemioterapico convenzionale o cortisonicifarmaci
  • cortisonici: il prednisone si impiega nella terapia di attacco (in associazione con antitumorali) e nel mantenimento (in combinazione con talidomide e/o lenalidomide)
  • trapianto di cellule staminali del sistema linfoide: ancora oggi è una valida opzione terapeutica in prima linea nei pazienti giovani (di età inferiore o uguale a 65-70 anni) e senza co-morbidità significative nel midollo osseo sono presenti cellule staminali che possono moltiplicarsi e differenziarsi rigenerando il nuovo midollo; quando il paziente deve essere trattato con chemioterapia ad alte dosi (in particolare melfalan) questa procedura supporta la ricostituzione del sistema linfoide nel paziente, danneggiato dai farmaci. Le cellule staminali vengono reinfuse nel paziente 24 ore dopo il trattamento chemioterapico. Quando le cellule staminali vengono prelevate (attraverso una tecnica definita leucaferesi) dal paziente stesso la procedura viene definita trapianto autologo; quando provengono da un donatore esterno trapianto allogenico
  • antibiotici: vengono somministrati nel caso il paziente sviluppi infezioni batteriche documentate a causa dell’indebolimento immunitario generato dalla malattia. Non è raccomandata invece la profilassi con antibiotico, ossia la sua assunzione a scopo preventivo
  • antivirali: sono indicati nel trattamento delle infezioni da Herpes zoster o altri virus che possono sopraggiungere nei pazienti affetti da mieloma multiplo 
  • analgesici: si impiegano per attenuare il dolore osseo
  • bifosfonati: si somministrano al paziente con evidenti lesioni osteolitiche o riduzioni della densità ossea allo scopo di rallentare il processo di degradazione dell’osso. Si utilizzano molecole quali l’acido zoledronico e il pamidronato, che il paziente assume una volta al mese per infusione
  • radioterapia: la radioterapia può essere effettuata in corrispondenza di aree sintomatiche che non rispondono alla terapia sistemica
  • eritropoietina: l’anemia può essere trattata con eritropoietina ricombinante nei pazienti in cui non migliora con la terapia antitumorale. Se l’anemia produce sintomi cardiovascolari o sintomi sistemici significativi, è necessaria l’infusione di globuli rossi concentrati
  • integrazione di ferro: la somministrazione di ferro per via endovenosa può rendersi necessaria nei casi di anemia. In generale, i pazienti affetti da mieloma multiplo devono essere sottoposti ad un monitoraggio periodico dei parametri indicativi dell’anemia (sideremia, transferrina, ferritina)
  • ipocalcemizzanti: i pazienti con ipercalcemia devono essere fortemente idratati e in alcuni casi ricevere calcitonina o prednisone per ridurre i livelli di calcio nel sangue; nei casi in cui la concentrazione di calcio nel sangue è elevata occorre naturalmente evitare i cibi contenenti calcio e gli integratori di calcio e vitamina D. L’idratazione migliora anche la funzione renale
  • chirurgia: la chirurgia ortopedica è consigliata nel caso in cui il paziente manifesti gravi sintomi neurologici conseguenti alla compressione vertebrale 
  • vaccinazione anti-pneumococcica e anti-influenzale: le vaccinazioni anti-pneumococcica e anti-influenzale (anche se non a base di microorganismi vivi e attenuati) sono indicate per prevenire le infezioni.

RIDISEGNARE IL PERCORSO TERAPEUTICO DEI PAZIENTI CON MIELOMA MULTIPLO

assistenza domiciliareUna possibile soluzione ai gravi problemi che penalizzano il percorso terapeutico del paziente affetto da Mieloma Multiplo è stata presentata nel corso di un evento tenutosi a Milano il 26 settembre scorso e promosso dall’azienda farmaceutica Amgen e dall’Associazione Italiana contro le Leucemie, Linfomi e Mieloma (AIL). Incentivare la ricerca è sicuramente uno degli aspetti più importanti sui quali è possibile agire per dare una mano ai pazienti affetti da patologie tumorali, in particolare da mieloma multiplo. Ma è importante anche lavorare nel presente, sulle persone che oggi si trovano di fronte alla necessità di curarsi perché affetti da questa malattia e che, indeboliti da altre patologie e dai sintomi del mieloma, hanno grosse difficoltà a recarsi in ospedale per la terapia. L’iniziativa congiunta Amgen-AIL prevede l’assistenza ai pazienti, che vengono accompagnati in ospedale perché possano sottoporsi alle cure. Si tratta di un sostegno concreto anche per i caregiver, tenuto conto dell’importanza del supporto psicologico nelle cure.

AIL è stata la prima associazione di pazienti ad occuparsi di assistenza domiciliare. La sua azione ha stimolato le istituzioni affinché partecipassero su un tema tanto delicato. L’assistenza domiciliare richiede il coinvolgimento dell’ospedale, di specialisti che sappiano gestire la criticità e fornire indicazioni utili. Portare a casa del paziente il farmaco antitumorale comporta infatti rischi per la sua sicurezza e per l’aderenza alla terapia, ma permette enormi vantaggi. Primo fra tutti il miglioramento della qualità della vita del paziente. In secondo luogo, l’abbattimento dei costi legati alle degenze ospedaliere, un fattore oggi non trascurabile se consideriamo fra le priorità della Sanità pubblica il miglioramento della sostenibilità economica.

Questa alleanza fra azienda e associazione no profit consente di migliorare le prospettive dei pazienti promuovendo la sostenibilità e rappresenta un modello virtuoso per garantire i risultati della ricerca a tutti coloro che ne hanno bisogno. Come sottolineato da Andrea Silenzi, vice Presidente della Società Italiana di Leadership e Management in Medicina (SIMM), presente all’evento: “L’ambito assistenziale a maggior consumo di risorse, cioè la gestione delle patologie cronico-degenerative in cui rientra anche l’ambito oncologico, necessiterebbe di modelli assistenziali che favoriscano una presa in carico complessiva e non più frammentata, coprendo in maniera integrata la fase diagnostica, la fase acuta e la fase di monitoraggio e follow up della patologia attraverso la sinergia fra servizi e l’utilizzo in fase di valutazione della prospettiva del paziente e/o caregiver per integrare il monitoraggio dell’esito clinico”.

DOMANDE E RISPOSTE

1. QUALI SONO I PRIMI SEGNI DEL MIELOMA MULTIPLO?
Spesso il mieloma insorge senza dare segno di sé. Il primo segno è rappresentato generalmente da una frattura patologica, che può verificarsi a seguito di uno sforzo lieve o addirittura spontaneamente.

2. QUANTO A LUNGO PUÓ VIVERE UNA PERSONA CHE È STATA DIAGNOSTICATA CON MIELOMA MULTIPLO?
Il mieloma multiplo è una malattia inguaribile e progressiva. Negli ultimi 15 anni la ricerca ha tuttavia prodotto farmaci che hanno permesso di estendere la sopravvivenza dei pazienti, che da 3-5 anni è passata a 10 anni.

3. IL MIELOMA MULTIPLO È UNA MALATTIA LETALE? 
Sì, il mieloma multiplo è una malattia inguaribile e progressiva, infine fatale.

4. QUALI SONO LE CAUSE DEL MIELOMA MULTIPLO?
Il mieloma multiplo non ha cause precise note, ma fattori di rischio. Uno di questi, forse il più importante, è rappresentato dall’età: si tratta di una patologia che colpisce prevalentemente le persone al di sopra dei 65 anni di età. In secondo luogo, l’esposizione a determinate sostanze radioattive può aumentare il rischio di insorgenza del mieloma multiplo. In terza battuta, esistono condizioni cliniche che possono evolvere verso il mieloma multiplo. La prima è la gammopatia monoclonale a incerto significato, che rappresenta una sindrome non tumorale che nell’1% dei casi ogni anno si trasforma in mieloma multiplo. La seconda è il mieloma multiplo asintomatico. Sono state altresì individuate alterazioni genetiche che in taluni pazienti predispongono allo sviluppo del mieloma multiplo.

5. COSA SIGNIFICA MIELOMA MULTIPLO?
L’espressione mieloma multiplo si riferisce ad una patologia tumorale nella quale si verifica una proliferazione incontrollata delle plasmacellule, cellule localizzate nel midollo osseo che hanno la funzione di produrre gli anticorpi su cui si basa la difesa immunitaria. Questo fenomeno sopprime l’attività di produzione delle cellule del sangue (che provoca anemia, piastrinopenia e indebolimento del sistema immunitario) e porta alla secrezione di sostanze che stimolano l’attività di distruzione dell’osso, esponendo il paziente al rischio di fratture patologiche.
In collaborazione con
Monica Torriani

Monica Torriani

Farmacista in equilibrio fra scienza e comunicazione, ho fondato WELLNESS4GOOD, blog che affronta con spirito divulgativo i temi connessi all’innovazione in campo farmacologico. Sono contributor per diverse testate online del settore Salute e Benessere. Collaboro come content editor con industrie farmaceutiche e farmacie. In “Sposta il tuo Equilibrio” ho scritto della prevenzione delle patologie professionali correlate allo stress. Oltre ai canali social (di seguito segnalati) e al blog mi potete trovare anche su Instagram.
Data di pubblicazione: 01 novembre 2019