Metformina: cos'è e come si usa? Dosaggio e controindicazioni

Metformina: cos'è e come si usa? Dosaggio e controindicazioni

Ricerca e Prevenzione

Ultimo aggiornamento: 21 settembre 2019

Indice

Introduzione: che cos’è?

La metformina è un farmaco ipoglicemizzante utilizzato per trattare il diabete. Appartiene ad una famiglia di sostanze attive denominate biguanidi. La metformina è indicata per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (chiamato anche “diabete non insulino-dipendente”), in particolare in pazienti sovrappeso, quando il regime alimentare controllato e l’esercizio fisico da soli non riescono a produrre un controllo glicemico adeguato.

Negli adulti, la metformina può essere usata in monoterapia o in associazione con altri agenti antidiabetici orali o con insulina. Nei bambini a partire da 10 anni di età e negli adolescenti, la metformina può essere usata in monoterapia o in associazione con insulina.

La metformina è in grado di ridurre le complicanze correlate al diabete in pazienti adulti sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 come terapia di prima linea in seguito al fallimento del regime dietetico. Nei pazienti diabetici, il pancreas non riesce più a produrre quantità sufficienti di insulina o non è in grado di utilizzare in modo corretto l’insulina prodotta. L’insulina è un ormone che permette al corpo di assimilare il glucosio (zucchero) dal sangue. Il corpo utilizza il glucosio per produrre energia o lo immagazzina per utilizzi futuri. I rischi peggiori per i pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 sono dovuti all’insorgere delle complicanze. Una corretta gestione della malattia, il rispetto della dieta, l’attività fisica e il monitoraggio costante dei valori della glicemia sono fondamentali nella prevenzione di questa patologia.

Se manca l’insulina, i livelli di glucosio nel sangue (glicemia) si alzano in modo eccessivo provocando dei danni a diversi organi (occhi, apparato cardiovascolare, reni e sistema nervoso). In particolare, le persone con diabete possono sviluppare diversi tipi di malattie degli occhi, fra cui retinopatia (causata da una lesione dei vasi sanguigni della retina), cataratta (opacizzazione del cristallino) e glaucoma (aumento della pressione all’interno dell’occhio), tutte malattie che possono portare alla cecità. A livello dei reni si può sviluppare un danno ai vasi sanguigni che rende difficile la purificazione del sangue, causando insufficienza renale. Alti livelli di glicemia possono danneggiare i vasi sanguigni causando un aumento del rischio di sviluppare ictus e altre malattie cardiovascolari (come ipertensione e aumento dei livelli di colesterolo nel sangue) che rappresentano circa il 75% di tutti i decessi dei soggetti diabetici. Infine, l’iperglicemia può danneggiare il sistema nervoso (neuropatia) in particolare a livello di mani e piedi (causando piede diabetico), del tratto digerente, della vescica e degli organi sessuali portando a casi di disfunzione erettile.

La metformina aiuta ad abbassare i livelli di glucosio nel sangue portandolo a un livello che sia il più normale possibile.
Negli adulti in sovrappeso, assumere metformina per un lungo periodo di tempo contribuisce anche ad abbassare il rischio di complicanze associate al diabete. Inoltre, può causare sia la stabilizzazione sia una modesta perdita di peso corporeo.
La metformina è disponibile in diverse forme farmaceutiche a diversi dosaggi:
  • compresse da 1000 mg;
  • compresse rivestite con film da 500 mg, 850 mg e 1000 mg divisibili in due dosi uguali;
  • compresse a rilascio prolungato da 500 mg, 750 mg e 1000 mg;
  • polvere per soluzione per uso orale da 500 mg, 850 mg e 1000 mg.
La metformina viene dispensata solo dopo presentazione di una ricetta ripetibile (RR - medicinali soggetti a prescrizione medica).

Posologia: come si usa e come agisce?

Metformina è utilizzata per trattare pazienti con diabete di tipo 2 quando la dieta e l’esercizio fisico da soli non sono stati sufficienti a controllare i livelli di glucosio nel sangue. È usata in particolare nei pazienti in sovrappeso. 

La metformina non può sostituire i benefici di uno stile di vita sano. È necessario continuare a seguire tutti i consigli sulla dieta avuti dal medico e fare regolarmente esercizio fisico. È importante assumere sempre la metformina seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se si hanno dubbi, consultare il medico o il farmacista.

Il dosaggio iniziale può variare sulla base dell’età del paziente e della sua funzionalità renale. In seguito, il dosaggio viene adattato sulla base della risposta individuale del paziente (variazione della glicemia).

POSOLOGIA

Adulti con funzione renale normale (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 90 mL/min).
  • In monoterapia e in associazione con altri agenti antidiabetici orali: la dose di partenza usuale è pari a 500 mg o 850 mg di metformina 2 o 3 volte al giorno somministrati durante o dopo i pasti. Dopo 10 - 15 giorni la dose deve essere adattata in base agli esiti delle misurazioni della glicemia. Un lento incremento della dose può determinare un miglioramento della tollerabilità gastrointestinale del farmaco. La dose massima raccomandata di metformina negli adulti è di 3 g al giorno, da assumere in 3 dosi separate. Se è previsto il passaggio alla metformina di un paziente che era già in trattamento con un altro agente antidiabetico orale è necessario interrompere la terapia con l’altro agente e iniziare il trattamento con metformina alla dose sopra indicata.
  • Associazione con insulina: metformina ed insulina possono essere usate in terapia combinata per ottenere un miglior controllo del glucosio ematico. Metformina viene somministrata di norma alla dose iniziale di 500 mg o 850 mg 2 o 3 volte al giorno, mentre la dose di insulina è regolata sulla base delle misurazioni giornaliere della glicemia.
Anziani 
A causa della possibilità di una ridotta funzionalità renale in soggetti anziani, la dose di metformina deve essere regolata in base alla funzione renale (misurazione della GFR) che va controllata regolarmente.

Pazienti con danno renale
La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno.
Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza (ogni 3-6 mesi).

Popolazione pediatrica
Monoterapia ed associazione con insulina: la metformina può essere utilizzata nei bambini di età uguale o superiore ai 10 anni e negli adolescenti. In genere, la dose iniziale è 500 mg o 850 mg di metformina una volta al giorno, assunta durante o dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni la dose deve essere adeguata sulla base dei valori della glicemia. Per migliorare la tollerabilità gastrointestinale del farmaco è consigliabile aumentare lentamente il dosaggio. 

La dose massima raccomandata di metformina nella popolazione pediatrica è di 2 g al giorno, assunta in 2 o 3 somministrazioni separate.

La metformina va assunta durante o dopo il pasto con un bicchiere d’acqua. Questo evita di avere gli effetti indesiderati che disturbano la digestione. Se si assume una dose al giorno, prenderla al mattino (colazione). Se si assumono due dosi separate al giorno, prenderle al mattino (colazione) e alla sera (cena). Se si assumono tre dosi separate al giorno, prenderle al mattino (colazione), a mezzogiorno (pranzo) e alla sera (cena). Non frantumare o masticare le compresse, ma assumerle intere.

Se si assume più metformina di quanto necessario si può manifestare acidosi lattica. L’accumulo di metformina si manifesta con un peggioramento acuto della funzionalità renale e un aumento del rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara, ma grave, che insorge con maggior frequenza in seguito ad un peggioramento acuto della funzione renale o di una malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’acidosi lattica si manifesta con sintomi non specifici come vomito, mal di pancia (dolore addominale) con crampi muscolari, sensazione di malessere generale con estrema stanchezza e difficoltà respiratorie. Ulteriori sintomi includono riduzione della temperatura corporea e del battito cardiaco. Se si manifestano alcuni di questi sintomi, è necessario ricorrere immediatamente a cure mediche, poiché l’acidosi lattica può portare al coma. Interrompere l’assunzione di metformina e contattare immediatamente un medico o il più vicino ospedale.
    
In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e rivolgersi a un medico. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale come antipertensivi, diuretici e gli antiinfiammatori non steroidei (FANS)) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica.
Se si dimentica di prendere la metformina, non assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza di un’altra dose. Prendere la dose successiva all’orario previsto.
  
La metformina è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, è cioè in grado di ridurre i livelli di glucosio plasmatici sia basali sia postprandiali. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non produce ipoglicemia.

La metformina può agire attraverso 3 meccanismi
  • riducendo la produzione di glucosio epatico mediante l’inibizione di gluconeogenesi e glicogenolisi nella muscolatura, 
  • aumentando la sensibilità all’insulina, portando ad una migliore captazione e utilizzo del glucosio circolante nel sangue
  • ritardando l’assorbimento del glucosio a livello intestinale.
La metformina stimola la produzione del glicogeno a livello intracellulare agendo sull’enzima che sintetizza il glicogeno (glicogeno sintetasi). Inoltre, la metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT) fino ad oggi noti. L’uso della metformina è stato associato a stabilizzazione o modesta perdita del peso corporeo. Nell’uomo la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia. Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche nel corso di studi clinici controllati a medio e lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL (il colesterolo cattivo, fortemente aterogeno) e trigliceridi.

Avvertenze e precauzioni

La metformina è controindicata in alcune categorie di pazienti che mostrino di avere:
  • ipersensibilità alla metformina o ad uno qualsiasi degli eccipienti
  • qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica)
  • insufficienza renale grave (GFR < 30 mL/min)
  • condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzionalità renale come disidratazione, infezione grave, shock
  • patologie che possano provocare ipossia tissutale (specialmente patologie acute o peggioramento di patologie croniche) come insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, recente infarto miocardico, shock
  • insufficienza epatica, intossicazione alcolica acuta, alcolismo.
Nei pazienti con GFR compresa tra 60 e 89 mL/min può essere necessaria una riduzione del dosaggio di metformina

I pazienti con GFR compresa tra 59 e 30 mL/min possono avere un aumentato rischio di acidosi lattica e quindi i rischi e benefici dell’eventuale trattamento con metformina devono essere valutati con attenzione. In ogni caso la dose iniziale non deve superare la metà della dose massima.

Funzionalità renale: la GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari. La metformina è controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e la sua assunzione deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale.

Funzionalità cardiaca: i pazienti con insufficienza cardiaca sono più a rischio di ipossia ed insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata attuando un regolare monitoraggio della funzionalità cardiaca e renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta ed instabile, la metformina è controindicata.

Popolazione pediatrica: la diagnosi di diabete mellito di tipo 2 deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con metformina. Non sono stati rilevati effetti da parte della metformina su crescita e pubertà durante studi clinici controllati della durata di un anno, ma non sono disponibili dati a lungo termine relativi a questi punti specifici. Pertanto, si raccomanda di effettuare un attento follow-up degli effetti della metformina su questi parametri nei bambini trattati con questo farmaco, in particolare nei bambini prepuberi.
Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni: sebbene la valutazione dell'efficacia e della sicurezza della metformina somministrata a questi bambini non differisca dai parametri d'efficacia e sicurezza riscontrati nei bambini d'età superiore e negli adolescenti, si raccomanda particolare cautela nel prescrivere questo farmaco ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

ALTRE PRECAUZIONI
Tutti i pazienti devono continuare a seguire una dieta che preveda una regolare distribuzione dell’assunzione di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono continuare a seguire un regime alimentare con un apporto energetico limitato. I consueti test di laboratorio per il controllo del diabete devono essere effettuati con regolarità.

La metformina in monoterapia non determina ipoglicemia, pertanto non ha alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ciononostante, i pazienti devono essere avvertiti in merito al rischio di insorgenza di ipoglicemia, nel caso in cui la metformina sia usata in associazione con altri agenti antidiabetici (sulfoniluree, insulina o meglitinidi).

SOVRADOSAGGIO
Non è stata osservata ipoglicemia con dosi di metformina fino a 85 g, sebbene in alcuni casi si sia verificata insorgenza di acidosi lattica. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. In caso di necessità il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina è l’emodialisi.

La polvere per soluzione orale contiene aspartame, che rappresenta una fonte di fenilalanina. Nei pazienti che soffrono di fenilchetonuria (una malattia rara ereditaria che impedisce al corpo di utilizzare la fenilalanina), la metformina in polvere per soluzione orale potrebbe essere dannosa. Chiedere consiglio al medico prima di iniziare a prendere questo medicinale.

Interazioni ed effetti indesiderati

Se è necessario assumere la metformina, è importante informare il medico se si sta assumendo, se si ha recentemente assunto o se si potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Potrebbe essere necessario effettuare più spesso le analisi della glicemia e un controllo della funzionalità dei reni. In alcuni casi il medico potrebbe decidere di modificare il dosaggio di metformina.
E’ necessario adottare delle particolari precauzioni nel caso di cosomministrazione con medicinali che possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica. È particolarmente importante avvisare il medico dell’uso di:
  • farmaci che aumentano la produzione di urina (diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa)
  • farmaci antidolorifici e antiinfiammatori (FANS), compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) 2, come ibuprofene e celecoxib. 
  • alcuni farmaci utilizzati per il trattamento dell’ipertensione, come gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. 
  • alcuni farmaci utilizzati per il trattamento dell’asma, come i beta-2 agonisti, tipo salbutamolo o terbutalina.
  • alcuni farmaci possono modificare i livelli ematici della metformina, particolarmente nei pazienti con una funzionalità renale ridotta (come verapamil, rifampicina, cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vendertanib, isavuconazolo, crizotinib, olaparib).
Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, è necessario monitorare con attenzione la funzione renale.

Nel caso di cosomministrazione con farmaci con attività iperglicemica intrinseca (ad es. glucocorticoidi somministrati per via sistemica o locale e simpaticomimetici) può essere richiesto un controllo più frequente della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento.  

Prestare particolare attenzione anche in caso di cosomministrazione della metformina assieme ad altri farmaci antidiabetici che possono causare ipoglicemia (sulfoniluree, insulina, meglitinidi). L’ipoglicemia ha dei sintomi specifici, come debolezza, capogiri, aumento della sudorazione, accelerazione dei battiti cardiaci, disturbi alla vista o difficoltà di concentrazione. Se necessario, adeguare la dose della metformina durante la terapia con il farmaco interagente e all'interruzione della somministrazione di quest'ultimo.

L’uso concomitante con alcol non è raccomandato. L’intossicazione etilica acuta è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, soprattutto nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol.

Utilizzo di agenti di contrasto iodati: la somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati durante un esame radiologico può causare una nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo può portare ad accumulo di metformina e può aumentare il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima, o nel momento in cui viene effettuato l’esame diagnostico, e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, sempre che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile.

All’inizio del trattamento con metformina gli effetti indesiderati più comuni sono nausea, vomito, diarrea, perdita del gusto, dolori addominali e perdita dell’appetito che, nella maggior parte dei casi, si risolvono spontaneamente. Per prevenire l’insorgere di questi sintomi, si raccomanda di assumere la metformina in 2 o 3 dosi giornaliere e di incrementare la dose lentamente.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza
Il diabete non controllato (gestazionale o permanente) durante la gravidanza sembra essere associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite e mortalità perinatale.

Un numero limitato di dati sull’uso di metformina in donne in gravidanza non ha evidenziato un aumentato rischio di anomalie congenite. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale. Quando la paziente pianifica la gravidanza e durante la gravidanza stessa, si raccomanda di non trattare il diabete con metformina ma di utilizzare l’insulina per mantenere i livelli di glucosio ematico più vicini possibile alla normalità, al fine di ridurre il rischio di malformazioni fetali.

Allattamento
La metformina viene escreta nel latte materno umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati/bambini allattati al seno. Comunque, poiché sono disponibili solo dati limitati, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con metformina. È quindi opportuno valutare se interrompere l’allattamento al seno, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il rischio potenziale di effetti avversi sul bambino.

Fertilità
La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali da esperimento a dosi approssimativamente pari a tre volte la massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo.

Note (validità, modalità di conservazione, smaltimento)

  • Le compresse hanno una validità di 5 anni (500 mg e 850 mg) o di 3 anni (1000 mg) e non richiedono alcuna particolare condizione di conservazione.
  • La polvere per soluzione orale ha una validità di 3 anni e non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
I medicinali avanzati non devono essere gettati nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Domande e Risposte

1. LA METFORMINA È UN FARMACO USATO PER...?
La metformina è un farmaco utilizzato per trattare il diabete quando la dieta e l’esercizio fisico da soli non sono stati sufficienti a controllare i livelli di glucosio nel sangue (glicemia). È usata in particolare nei pazienti in sovrappeso. Appartiene ad un gruppo di sostanze attive chiamate biguanidi.

2. COSA FA ESATTAMENTE LA METFORMINA NEL CORPO?
La metformina aiuta ad abbassare il livello della glicemia portandola ad un livello che sia il più normale possibile.

3. QUANTO COMUNI SONO GLI EFFETTI COLLATERALI?
Gli effetti collaterali tipici che si possono osservare dopo l’assunzione di metformina in circa un paziente su 10 sono problemi digestivi come nausea, vomito, diarrea, mal di pancia (dolore addominale) e perdita di appetito. In alcuni pazienti si può anche avere una alterazione del gusto. Questi effetti indesiderati compaiono più spesso all’inizio del trattamento. Può risultare utile suddividere le dosi di farmaco nel corso della giornata e assumere la metformina durante o subito dopo il pasto. Se i sintomi persistono, interrompere l’assunzione del farmaco e consultare un medico.

4. QUAL È IL BENEFICIO DI ASSUMERE METFORMINA?
L’assunzione della metformina per un lungo periodo di tempo, oltre che ridurre i livelli di glucosio nel sangue, contribuisce anche ad abbassare il rischio di complicanze associate al diabete ed è associata sia ad una stabilizzazione sia ad una modesta perdita di peso corporeo.

5. QUAL È IL MOMENTO MIGLIORE NELLA GIORNATA PER ASSUMERLO? 
È consigliabile assumere la metformina durante o subito dopo il pasto, 2 o 3 volte al giorno per ridurre al minimo i problemi gastrointestinali.
 
In collaborazione con
Stefano Bellosta

Stefano Bellosta

Il Dott. Stefano Bellosta, è un Ricercatore Universitario di Farmacologia del Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Facoltà di Scienze del Farmaco, dell’Università degli Studi di Milano. È specializzato in Farmacologia Sperimentale, Dottore di Ricerca in Medicina Sperimentale: Aterosclerosi presso l’Università degli Studi di Siena ed ha conseguito un Master in Farmacia e Farmacologia Oncologica. È docente del corso di Farmacologia clinica, Farmacoeconomia e Farmacoepidemiologia per il corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche e nel Master di Farmacia e Farmacologia Oncologica dell’Università degli Studi di Milano. Ha collaborato ad attività di ricerca commissionate da Enti Istituzionali italiani e stranieri ed è autore e co-autore di testi scientifici e di testi divulgativi a contenuto scientifico e di presentazioni a congressi scientifici italiani e stranieri.
Data di pubblicazione: 21 settembre 2019