Difetto di chiusura del tubo neurale: classificazione, cause e terapia


Difetto di chiusura del tubo neurale è una patologia rara che colpisce diverse parti del corpo. Di seguito le informazioni sulle aree terapeutiche inerenti a questa malattia: Cervello e sistema nervoso, Diagnostica, Gravidanza e parto, .

Difetto di chiusura del tubo neurale può presentare le stesse anomalie o gli stessi sintomi di patologie rare differenti.

Questa malattia rara afferisce a:


A seconda delle specifiche assunte dalla malattia, questa può differenziarsi in:

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Indice


Nei cordati (gli animali, tra cui i vertebrati, che hanno in comune il fatto di presentare una corda dorsale che serve da organo di sostegno) il sistema nervoso origina intorno alla terza-quarta settimana di gestazione dalla piastra (o placca) neurale, un ispessimento cellulare dell’ectoderma, la struttura che forma tutti gli epiteli di rivestimento, compresi quelli specializzati (come il sistema nervoso centrale ed il periferico). L’ectoderma, che dal 20esimo al 30esimo giorno di gravidanza diventa neuroectoderma (che darà forma a encefalo, midollo spinale e sistema nervoso periferico), si sviluppa sul lato dorsale dell’embrione a formare la doccia neurale.

Successivamente, dalla doccia neurale si differenzia la cresta neurale, i cui elementi costitutivi migrano e, una volta raggiunta la destinazione finale, danno origine a numerosi tipi di cellule, a formare il sistema nervoso periferico e i gangli spinali. 

La cresta neurale si ripiega a formare il tubo neurale, le cui cellule iniziano a crescere e differenziarsi nella quarta settimana. 

Nella parte anteriore il tubo neurale forma, intorno al 28esimo giorno, tre strutture, definite vescicole encefaliche: proencefalo, mesencefalo e romboencefalo.

Il 36esimo giorno, dal proencefalo si formano telencefalo (che successivamente genera i nuclei olfattivi, l’ippocampo e gli emisferi corticali), vescicola ottica e diencefalo (che dà forma a ipotalamo e talamo); il mesencefalo dà origine all’acquedotto cerebrale (o acquedotto di Silvio); il romboencefalo si sviluppa diventando ponte, cervelletto e midollo spinale.
Mentre la maggior parte dei neuroni viene generata durante la prima metà della gravidanza, dalla quarta settimana al nono mese il cervello è protagonista di uno sviluppo molto rapido. Neuroni e glia (costituita dalle cellule di sostegno ai neuroni) derivano dalla differenziazione delle stesse cellule staminali progenitrici presenti nella zona proliferativa dell’ectoderma embrionale, ma con una tempistica differente: i neuroni sono più veloci, la glia si forma più tardivamente. 

Nel corso dello sviluppo embrionale, l’accrescimento del sistema nervoso avviene sia per addizione (nascita di nuove cellule) che per sottrazione: dal 20 all’80% dei neuroni (la percentuale varia in funzione della regione considerata) va incontro a morte spontanea. Un fenomeno la cui spiegazione è tutt’ora oggetto di studio.

 

Difetti di chiusura del tubo neurale, cosa sono?

I difetti di chiusura del tubo neurale rappresentano un gruppo di malattie neurologiche e genetiche rare causate da anomalie che si verificano durante lo sviluppo embrionale del sistema nervoso centrale.

Se nei primi 28 giorni dell’embriogenesi la struttura anatomica che darà origine al sistema nervoso centrale (tubo neurale) si chiude in maniera anomala o non si chiude, il feto va incontro a queste alterazioni. L’encefalo o il midollo spinale (le due componenti del sistema nervoso centrale) rimangono privi di protezione ossea e ad uno sviluppo non fisiologico che può coincidere con deformazioni vere e proprie.
 
Descrizione della formazione del tubo neurale

I difetti di chiusura del tubo neurale hanno un’incidenza media pari a 1 bambino su 1.500 nuovi nati. Fra questi, la spina bifida e l’anencefalia rappresentano una causa importante di morte prenatale o immediatamente postnatale.

Una prima classificazione di queste anomalie è in:
  • difetti aperti: la cute sovrastante rimane aperta, esponendo il sistema nervoso centrale al rischio di infezioni;
  • difetti chiusi: la presenza di un rivestimento cutaneo integro limita la gravità della patologia; questa seconda categoria è associata ad una prognosi migliore.
 

Come si classificano i difetti di chiusura del tubo neurale

La chiusura anomala del tubo neurale può dare origine a diverse malformazioni.

Di seguito riportiamo le principali.


ANENCEFALIA/EXENCEFALIA ISOLATA

L’anencefalia è un difetto di chiusura dell'estremità superiore del tubo neurale anteriore. Il problema riguarda dunque la porzione cefalica del sistema nervoso centrale. Il cranio e la cute sovrastante, assenti o incompleti, espongono il cervello. Quello che dovrebbe essere l’encefalo, è in realtà tessuto emorragico degenerativo incompatibile con la funzionalità neurologica. 
 
Si tratta di una patologia la cui incidenza varia da 1 su 5.000 a 1 su 2.000 nuovi nati.

L’anencefalia è incompatibile con la vita: il 100% dei bambini nati vivi muore entro due settimane dal parto. Il 75% delle gravidanze di feti affetti da anencefalia si interrompe precocemente per la loro morte. 

L’exencefalia è lo sviluppo del cervello al di fuori del cranio. 
 

CEFALOCELE

Il cefalocele è la protrusione di parte del tessuto del sistema nervoso centrale attraverso la discontinuità delle ossa del cranio a causa della loro mancata saldatura (cranium bifidum)

La sintomatologia neurologica è presente nel 50% dei casi di cefalocele e la sua entità dipende dalla sede e dall’estensione della lesione. Generalmente è rappresentata da ritardo psicomotorio di vario grado, convulsioni e disturbi cognitivi. Quando l’erniazione del tessuto nervoso avviene in sede occipitale (ossia nell’80% dei casi), il paziente può manifestare disturbi visivi.

Il cefalocele è una lesione chiusa che può presentarsi in due forme:
  • encefalocele isolato: sia le meningi che il tessuto encefalico erniano attraverso le discontinuità craniche. Spesso l’encefalocele racchiude tessuto in eccesso non indispensabile alla funzionalità neurologica. Per questa ragione la maggior parte dei casi può essere risolta chirurgicamente asportando il tessuto fuoriuscito;
  • meningocele cranico: è la protrusione delle sole meningi e di liquor cerebrospinale (il fluido che circonda completamente cervello e midollo spinale) attraverso le lacune craniche.
La diagnosi di cefalocele può essere ottenuta con la radiografia RX, che rileva le soluzioni di continuità nel cranio. RM e TC consentono di confermare la diagnosi.

Spesso questa anomalia non compare isolata: circa il 50% dei neonati affetti da cefalocele manifesta anche altri difetti congeniti, talora gravi. E’ in questi casi che la decisione sull’opportunità di eseguire l’intervento chirurgico deve essere sottoposta a maggiore vaglio.
 

CRANIORACHISCHISI

La craniorachischisi è il difetto di chiusura del tubo neurale più grave; comporta l’apertura (per un tratto di dimensioni variabili) sia del cervello che del midollo spinale.

Si tratta di una malattia estremamente rara e incompatibile con la vita, nella quale coesistono la spina bifida e l’anencefalia. 
 

LIPOMA ASSOCIATO A DISRAFISMO NEUROSPINALE

Il lipoma associato a disrafismo neurospinale rappresenta una delle lesioni cutanee che possiamo trovare più frequentemente nei pazienti con spina bifida “occulta”, un tipo di  disrafismo neurospinale, è una malformazione della porzione terminale del midollo causata da una saldatura difettosa dell’arco vertebrale. Il nome della patologia deriva dal greco ραφή, che significa sutura, cucitura. 

Generalmente, il disrafismo è ricoperto da cute integra: si tratta dunque di un difetto chiuso di chiusura del tubo neurale. Nel 10% dei casi non è associato ad alcun sintomo. Colpisce 1 bambino su 1.500.

Le tipologie di disrafismo neurospinale sono:
  • ancoraggio midollare: la saldatura difettosa delle vertebre sacrali, provoca la formazione di aderenze all’interno del canale spinale. Il midollo rimane attaccato all’osso e non può muoversi fisiologicamente; i neuroni vengono così stirati e la trazione cui sono soggetti, nel lungo periodo, danneggia la loro funzionalità;
  • lipoma del filum terminale: a causa della chiusura anomala, alcune cellule di rivestimento (della cute e del sottocute) rimangono intrappolate nel midollo, dando origine a tumori. Una di queste neoplasie è il lipoma, un tumore costituito da adipociti (cellule del tessuto adiposo) che, sviluppato a livello del filum terminale, ancora la porzione finale del midollo, impedendone i movimenti fisiologici. Nella maggiorparte dei casi è possibile asportare chirurgicamente il lipoma;
  • seno dermico: si tratta di un’anomala piega della cute localizzata in regione sacrale, che in alcuni casi può essere suggestiva di un difetto del tubo neurale.
La diagnosi del disrafismo sopraggiunge generalmente quando il paziente manifesta disturbi del controllo degli sfinteri. L’approccio è chirurgico: l’invasività e la durata dell’intervento dipendono dal grado di ancoraggio. La chirurgia permette di ottenere un miglioramento della sintomatologia nell’80% dei casi e un’aspettativa di vita normale. Eventuali danni neurologici già comparsi possono permanere ma la loro progressione viene arrestata.

La presenza di specifici marker cutanei (come il seno dermico o le fossette sacrali) deve spingere il neurologo a prescrivere la RM nel bambino, allo scopo di effettuare uno screening e rendere un’eventuale diagnosi più tempestiva possibile. Prima viene individuata la malattia, migliore è la prognosi. Più tardivo è l’intervento di sbrigliamento del midollo, più elevato è il rischio che le lesioni neurologiche siano definitive.
 

SPINA BIFIDA

Oltre alla spina bifida occulta esiste la spina bifida “manifesta”, che è il difetto di chiusura del tubo neurale più noto e fra le più gravi alterazioni del sistema nervoso centrale compatibili con la vita.

La sua sintomatologia è generalmente impattante sulla qualità della vita del paziente: a seconda del segmento di midollo spinale coinvolto, può variare da una forma lieve (corrispondente ad una lesione bassa) alla paralisi degli arti inferiori con incontinenza vescicale (tipica delle lesioni alte). In alcuni casi sono presenti ritardo psicomotorio e deformità scheletriche. La conservazione del riflesso sfinterico indica generalmente una prognosi più favorevole.

La spina bifida manifesta o spina bifida cistica è un deficit di saldatura degli archi vertebrali posteriori con formazione di un rigonfiamento esterno (erniazione o protrusione) visibile. Nell'80% dei casi si verifica a livello lombare e nella stessa percentuale si tratta di un difetto aperto.

Comprende il mielocele, il meningocele e il mielomeningocele.
  • Il mielocele è una erniazione del midollo spinale.
  • Il meningocele è una erniazione delle meningi che in genere non si associa a deficit neurologico.
  • Il mielomeningocele è una protrusione sia del midollo spinale che delle meningi, rappresenta un fattore di rischio per episodi di meningite e generalmente richiede copertura antibiotica; è la spina bifida manifesta più frequente. Può trovarsi accompagnato alla sindrome di Arnold Chiari tipo II.
 
Descrizione delle tipologie di difetto del tubo neurale


Tabella 1 - Tipologia di difetto del tubo neurale, parti coinvolte e sintomi visibili nella zona interessata.
 
Tipologia
Parti coinvolte
Sintomi visibili
Spina bifida
occulta
In genere si tratta di difetti isolati delle vertebre,
più raramente è coinvolto il midollo
spesso sintomatico oppure ciuffo di peli, anomalie della cute
di solito a livello lombo-sacrale, aree iperpigmentate 
Meningocele
Vertebre, meningi
protuberanza piena di liquido, sintomatologia in genere non severa,
idrocefalo, deformità rachide
Mielomeningocele
Vertebre, meningi e midollo
zona arrossata priva di rivestimento cutaneo, perdita controllo vescica e intestino,
perdita sensibilità, paralisi, convulsioni, deformità arti, deficit deambulatori,
grave invalidità


Tabella 2 - Relazione tra livello della lesione e conseguenze fisiche/di deambulazione
 
Livello della lesione Innervazione e sensibilità Conseguenze Deambulazione
Tratto Toracico-Lombare L1: inguine
L2: coscia antero-superiore
Possibilità di deficit muscolari e ridotta mobilità;
possibile funzionalità dei nervi della vescica danneggiata
Paralisi
Tratto Lombare L3: coscia antero inferiore e ginocchio
L4: muscoli mediali della gamba
Possibilità di deficit muscolari e ridotta mobilità;
possibile funzionalità dei nervi della vescica danneggiata
Utilizzo di stampelle
Tratto Lombare-Sacrale L5: muscoli laterali della gamba e mediali del piede
S1: palmo del piede
Possibilità di deficit muscolari e ridotta mobilità;
possibile funzionalità dei nervi della vescica danneggiata
Utilizzo di stampelle o possibilità
di deambulare normalmente
Tratto Sacrale
S2: muscoli posteriori della gamba e inguine
S3,S4: natiche
Possibilità di deficit muscolari e ridotta mobilità;
riflessi vescicali e rettali funzionanti
Possibilità di deambulare
normalmente
 

Quali sono le cause dei difetti di chiusura del tubo neurale
 
I difetti di chiusura del tubo neurale rappresentano malattie multifattoriali, che contemplano:
  • cause ambientali, in cui la mamma si imbatte a cavallo del concepimento e nelle prime fasi dello sviluppo embriogenetico: ad esempio l’assunzione di antiepilettici, il diabete, la carenza di acido folico, zinco o vitamina B12, l’anemia, l’esposizione ad inquinanti ambientali (come il piombo);
  • cause genetiche, non ancora completamente chiarite. Le mutazioni possono riguardare diversi geni, fra cui quelli che codificano per le sostanze coinvolte nel metabolismo dei folati. L’osservazione conferma l’interessamento, a titolo ancora non completamente noto, dell’acido folico nella genesi di queste anomalie. 
 

Quando si vedono i difetti di chiusura del tubo neurale e in che modo

I difetti del tubo neurale possono essere diagnosticati già con la prima ecografia prevista in gravidanza (quella della 14a settimana) o con la cosiddetta ecografia morfologica. L’ecografia è un esame estremamente specifico e sensibile per la diagnosi di queste patologie, se eseguito da mani esperte. 

E’ anche possibile rivelare la presenza di queste alterazioni con l’amniocentesi o attraverso il dosaggio dei valori dell’alfa-fetoproteina nel liquido amniotico e nel siero materno. Tale sostanza è considerata un marker dei difetti del tubo neurale. Nel sangue materno invece il dosaggio del marker per i difetti del tubo neurale, viene generalmente effettuato tra la 15a e la 18a settimana. I valori nel sangue materno risulteranno elevati in presenza di spina bifida o anencefalia. Tale dosaggio è consigliato solo se lo le immagini dello screening ecografico non risultino sufficienti (es.posizione del feto, obesità materna, etc).

I difetti di chiusura del tubo neurale chiusi sono meno facili da diagnosticare a livello prenatale. In alcuni casi è possibile rilevarli con la RM prenatale, che può essere eseguita in caso di sospetto preciso.

Sono attualmente disponibili test per i difetti del tubo neurale, valutazioni genetiche sia pre- che postnatali.

 

La terapia dei difetti di chiusura del tubo neurale

Gli interventi di neurochirurgia prenatale eseguiti in utero sono già una realtà, ma ancora in fase pionieristica. Normalmente si interviene alla nascita con la ricostruzione chirurgica delle porzioni anomale (neurologiche e urologiche, oltre che cutanee). 

La presenza di idrocefalo, una complicanza molto frequentemente associata ai difetti di chiusura del tubo neurale, deve essere trattata con il drenaggio ventricolare, una procedura che permette l’eliminazione del liquor cefalorachidiano in eccesso. La presenza di quantità patologiche di liquor causa compressione delle strutture nervose, con sofferenza cellulare che, nel lungo periodo, sfocia in danni neurologici permanenti. Si tratta dunque di una circostanza da evitare.

Le alterazioni urologiche eventualmente presenti possono aumentare il rischio di infezioni del tratto urinario e pielonefrite. Nei casi in cui si rende necessario, il medico può prescrivere una terapia antibiotica profilattica.

La riabilitazione del piccolo paziente si avvale di cicli di fisioterapia.

La prevenzione consiste nell’assunzione di acido folico durante il primo trimestre di gravidanza e nel periodo immediatamente precedente il concepimento se la gravidanza è programmata. L’integrazione con acido folico permette di ridurre del 50-70% l’incidenza dei difetti di chiusura del tubo neurale.

Sebbene alcuni cibi siano particolarmente ricchi di folati, come ad esempio le verdure a foglia verde (insalata, broccoli, spinaci, carciofi), alcuni legumi (fagioli e ceci) e alcuni frutti (frutta secca, arance e fragole), possono perdere rapidamente il loro contenuto di acido folico e sono scarsamente biodisponibili (vengono assorbiti solo in piccola parte dal nostro organismo), pertanto si consiglia l'assunzione di supplementi di acido folico (almeno 0,4 mg/giorno; per le donne a maggior rischio: 4-5 mg/giorno).
 

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In collaborazione con
Monica Torriani

Monica Torriani

Farmacista in equilibrio fra scienza e comunicazione, ho fondato WELLNESS4GOOD, blog che affronta con spirito divulgativo i temi connessi all’innovazione in campo farmacologico. Sono contributor per diverse testate online del settore Salute e Benessere. Collaboro come content editor con industrie farmaceutiche e farmacie. In “Sposta il tuo Equilibrio” ho scritto della prevenzione delle patologie professionali correlate allo stress. Oltre ai canali social (di seguito segnalati) e al blog mi potete trovare anche su Instagram.
Ultimo aggiornamento: 03/07/2019
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