Aspergillosi broncopolmonare allergica: cause, sintomi e stadi della malattia


Aspergillosi broncopolmonare allergica è una patologia rara che rientra nelle Malattie allergiche e Malattie respiratorie. Di seguito le informazioni sulle aree terapeutiche inerenti a questa malattia: Apparato respiratorio, Multidisciplinare, .

Aspergillosi broncopolmonare allergica è conosciuta anche come:

  • ABPA
  • Aspergillosi allergica
  • Malattia di Hinson-Pepsy

Aspergillosi broncopolmonare allergica può presentare le stesse anomalie o gli stessi sintomi di patologie rare differenti.

Questa malattia rara afferisce a:

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Indice

Che cos'è

Fotografia che ritrae una coltura di funghiL’aspergillosi broncopolmonare allergica è anche definita ABPA (dall’inglese Allergic Bronco Pulmonary Aspergillosis) e Malattia di Hinson-Pepsy (dai nomi dei due studiosi che l’hanno identificata negli anni ’50 come una forma di aspergillosi polmonare).
La ABPA è una malattia respiratoria rara di origine allergica, una broncopneumopatia immunologica causata da ipersensibilità a un fungo, l’Aspergillus fumigatus (aspergillosi). Gli elementi del genere Aspergillus comprendono specie di comuni funghi ambientali, che possono trovarsi nei sistemi di condizionamento dell’aria e sulle superfici. 
Secondo numerose osservazioni emerse nella comunità scientifica, e in particolare una ricerca pubblicata sulla rivista scientifica Allergy, Asthma et Immunology Research nel 2016, la ABPA è una malattia che meriterebbe più attenzioni. Anche rispetto alla gravità delle conseguenze che può determinare, ossia la distruzione del polmone
La prevalenza (pari al rapporto fra il numero dei casi diagnosticati per una data malattia nella popolazione e il numero di individui che costituisce quella determinata popolazione) esatta di questa malattia è tuttora ignota. Una delle ragioni è rappresentata dall’assenza di criteri diagnostici standardizzati e uniformi a livello mondiale. In base alle stime effettuate sulla malattia, possiamo dedurre che potenzialmente sono affette da ABPA nel mondo circa 4.8 milioni di persone. 
Una ricerca riportata in Clinical Management Issues precisa che, in Lombardia, si registrano alcune centinaia di casi l’anno. 

Le cause

L’inalazione di spore di Aspergillus può verificarsi in molti modi, grazie alla loro presenza nell’ambiente. Quando le spore vengono intrappolate nel muco bronchiale, può verificarsi una reazione infiammatoria, che, in un succedersi di eventi a cascata, determina un danno al polmone.
Durante la colonizzazione delle vie aeree da parte dell’A. fumigatus, questo fungo rilascia antigeni, ossia porzioni della sua struttura in grado di scatenare una risposta immunitaria. La conseguente risposta del sistema immunitario è di tipo:
  • Molecolare: la presenza degli antigeni di Aspergillus provoca il rilascio di interleuchine e citochine, molecole convolte nel processo dell’infiammazione. Queste due sostanze causano il rilascio di eosinofili (tipologia di globuli bianchi che giocano un ruolo nelle reazioni allergiche attivando la produzione di anticorpi di tipo IgE), la produzione di muco e l’ostruzione bronchiale. Il segno caratteristico di questa malattia è l’accumulo di infiltrato, ricco di eosinofili, nel lume dei bronchi;
  • Cellulare: determina l’attivazione di particolari globuli bianchi di difesa (i linfociti T-helper di tipo 2). Queste cellule attivano i linfociti B, responsabili della produzione di anticorpi, a sintetizzare elementi diretti contro l’Aspergillus. Nell’individuo immunocompetente (ossia che non presenta deficienze immunitarie), questa risposta cellulo-mediata si realizza senza invasione dei tessuti.
Con il tempo, la reazione infiammatoria e l’effetto tossico diretto del fungo provocano un danno nel tessuto polmonare, che dà luogo alla formazione di cavità e dilatazioni a livello dei bronchi (bronchiectasie). L’alterazione progressiva e generale dell’architettura dell’organo, che si propaga in assenza di terapia specifica, sconfina nella fibrosi polmonare. Quest’ultima rappresenta una condizione nella quale l’alterazione del tessuto è tale da compromettere irreversibilmente la funzionalità del polmone. 

I sintomi

L’esordio della aspergillosi broncopolmonare allergica avviene generalmente in età adulta, anche se recentemente si registra un incremento nella frequenza delle diagnosi formulate in età infantile.  
Occasionalmente la malattia può presentarsi in forma asintomatica. 
Quando presenti, i sintomi sono causati non tanto dall’infezione fungina, quanto dalla reazione immunologica di tipo allergico scatenata dal fungo. In questi casi, le manifestazioni sono quelle tipiche di un’asma difficilmente controllabile e di una polmonite eosinofila:
  • Dispnea: respiro corto e affannoso;
  • Sibilo in fase di espirazione
  • Iperattività bronchiale;
  • Emottisi: occasionalmente si può avere emissione di sangue con la tosse;
  • Tosse produttiva;
  • Febbricola, cefalea, malessere, perdita di peso: nelle forme gravi.
La ABPA è particolarmente frequente in pazienti già affetti da asma o fibrosi cistica. La correlazione comune fra queste condizioni di base e la aspergillosi è presumibilmente rappresentata dalla presenza di muco viscoso. È in esso che si verifica l’intrappolamento delle spore dell’Aspergillus, che si accumulano localmente. Le spore rilasciano enzimi caratterizzati da azione proteolitica (che scinde le catene molecolari proteiche), responsabili del danno alla parete bronchiale. L’accumulo di lesioni bronchiali conduce alla formazione di vere e proprie cavità (bronchiectasie). I bronchi sono tipicamente dilatati solo nella porzione centrale, con un risparmio dei bronchi più fini e distali.
La distruzione del tessuto polmonare provoca il riassorbimento degli antigeni aspergillari nella circolazione sanguigna e la conseguente sensibilizzazione del paziente. È tramite questo meccanismo che si attiva la produzione di anticorpi IgE, responsabili della reazione allergica.
Circa il 6% circa degli asmatici e una percentuale variabile fra il 2 ed il 15% dei pazienti affetti da fibrosi cistica sviluppano la ABPA. Il fatto che la concomitanza non si realizzi in tutti i malati sembra indicare che debba sussistere una suscettibilità genetica alla malattia. In particolare, la predisposizione genetica influenzerebbe la produzione di interleuchine, molecole coinvolte nelle reazioni di tipo infiammatorio. 
Numerose osservazioni rilevano che la aspergillosi broncopolmonare allergica si manifesta solo nei soggetti con asma da lieve a moderata.

Gli stadi della malattia

La malattia viene abitualmente stadiata in cinque fasi, che non necessariamente evolvono dalla prima alla quinta in senso unidirezionale. La aspergillosi broncopolmonare allergica esordisce in uno stadio acuto, in seguito al quale può andare incontro ad una remissione. Questa fase di assenza di sintomi può protrarsi relativamente a lungo e andare incontro ad esacerbazioni alternate a fasi di remissione.
  1. Stadio acuto: il paziente viene diagnosticato con la ABPA e posto in trattamento con cortisonici orali; in questa fase egli deve essere monitorato con controlli trimestrali nei quali viene sottoposto a radiografia del torace, conta degli eosinofili e dosaggio degli anticorpi IgE nel sangue; se non si verifica un miglioramento del quadro clinico, si ricorre alla somministrazione di antimicotici;
  2. Remissione: il paziente è asintomatico, con asma sottostante controllata. La remissione per lunghi periodi non è frequente: dopo il trattamento solo il 50% dei pazienti rimane stabile a lungo termine. La condizione più frequente è quella del paziente che si sottopone a cicli ricorrenti di trattamento. In questo stadio, deve essere sottoposto a monitoraggio annuale. La malattia acquisisce carattere di relativa stabilità solo nei casi in cui la terapia sia somministrata precocemente e ottimizzata in base al quadro clinico del paziente e alla sua risposta ai farmaci;
  3. Esacerbazione ricorrente: dopo periodi più o meno lunghi di remissione la malattia può ricomparire in fase infiammatoria acuta. In questa fase compaiono infiltrati alveolari, un aumento del numero delle ghiandole mucipare bronchiolari, aumento dei livelli degli anticorpi di tipo IgE totali nel sangue, intensificazione dell’eosinofilia (concentrazione di eosinofili superiore alla norma). Quando la malattia va incontro ad una esacerbazione, occorre somministrare un ulteriore ciclo di cortisonici orali. Quando le riacutizzazioni sono correlabili all’inefficacia dei cortisonici, vengono somministrati farmaci antifungini;
  4. Asma dipendente dai cortisonici: in alcuni casi il paziente può sviluppare una dipendenza dai cortisonici, in seguito alla quale la discontinuità del trattamento può provocare asma grave;
  5. Stadio fibrotico: nel paziente giunto a questa fase è possibile individuare anomalie radiografiche e funzionali irreversibili.

La diagnosi

La diagnosi dell’aspergillosi broncopolmonare allergica si basa su:
  • Presenza di sintomi asmatici;
  • Prick test per Aspergillus: si tratta del primo step diagnostico che generalmente il medico intraprende quando sospetta questo disturbo; valuta la risposta cutanea immediata: se positivo, sulla cute del paziente si forma un pomfo pruriginoso. La reazione cutanea immediata non viene soppressa con il trattamento con cortisonici;
  • Test intradermico: valuta la risposta cutanea ritardata. Si tratta di una verifica dell’iperattività cutanea nei confronti degli antigeni dell’Aspergillus fumigatus. Questa reazione risulta negativa nei pazienti trattati con cortisonici;
  • Esame del sangue: permette di rilevare l’aumento dei livelli di anticorpi IgE specifici per il microorganismo, i livelli di IgE totali nel sangue (superiori a 1.000 IU/mL), l’aumento dei livelli di anticorpi IgG specifici, l’eosinofilia (che è uno dei parametri principali di diagnosi della malattia, ma che è trasversale a diverse patologie polmonari e risulta compresa nei range di normalità nei pazienti trattati con cortisonici);
  • TAC ad alta risoluzione senza mezzo di contrasto (e radiografie del torace): si tratta di uno strumento molto utile, che permette di rilevare le opacità transitorie nel tessuto polmonare, le bronchiectasie centrali (considerate un segno distintivo della malattia nei pazienti non affetti da fibrosi cistica), l’elevata attenuazione del muco, i fenomeni di intrappolamento dell’aria nelle cavità formatesi a seguito della distruzione del tessuto bronchiale (air trapping) e i noduli centrolobulari
  • Test di funzionalità respiratoria (spirometria): l’ostruzione del flusso aereo è presente in grado variabile nella ABPA; malgrado ciò, la spirometria non risulta essere di grande supporto nel confermare o escludere la diagnosi di ABPA; 
  • Esame dell’espettorato: nel 60% dei casi è positivo per Aspergillus spp; 
  • Test di diffusione del monossido di carbonio (DLCO): depone per una compromissione della diffusione alveolo-capillare, il meccanismo attraverso il quale si realizzano gli scambi gassosi che portano all’ossigenazione del sangue ed all’eliminazione dell’anidride carbonica.
La diagnosi differenziale della ABPA si pone con:
  • Fotografia che raffigura una donna che tossisceAsma grave con sensibilizzazione fungina: definita anche con il suo acronimo inglese (SAFS), è causata da funghi diversi rispetto all’Aspergillus: Penicillum, Candida, Curvularia, Helminthosporium e Drechslera. Si tratta di una patologia la cui frequenza è più elevata nelle persone affette da asma e che, a causa dell’intensità della sintomatologia asmatica che induce, richiede ospedalizzazione. L’asma grave con sensibilizzazione fungina viene diagnosticata sulla base della sottostante presenza di asma, che depone, in presenza di determinati sintomi, per un’origine fungina del disturbo. Il Prick test della pelle è positivo per uno dei funghi sopra elencati. Inoltre, si verifica un aumento delle IgE nel sangue. Non presenta differenze, a livello delle bronchiectasie, rispetto alla ABPA;
  • Aspergillosi invasiva: si verifica nei pazienti immunocompromessi e genera sintomi più propriamente riconducibili ai problemi infettivologici dell’infezione fungina. SI differenzia con la ABPA perché in quest’ultima l’Aspergillus non è invasivo;
  • Aspergilloma: si tratta di una raccolta di funghi che può verificarsi nei pazienti che presentano lesioni cavitarie del polmone; può essere una complicazione della ABPA e amplificare la gravità della patologia;
  • Fibrosi cistica di recente diagnosi;
  • Tubercolosi;
  • Polmonite infettiva: durante le fasi di esacerbazione, la ABPA può condividere con le altre forme di polmonite (anche da Aspergillus) molte delle manifestazioni;
  • Sindrome di Churg-Strauss: definita anche granulomatosi sistemica, implica una forma di asma con accumulo di eosinofili che può essere confusa con la ABPA;
  • Granulomatosi broncocentrica: si tratta di una patologia che può essere dovuta ad aspergillosi e che, come la ABPA si associa ad asma ed infiltrati polmonari eosinofili, ma i cui livelli di eosinofili nel sangue sono più contenuti rispetto a quest’ultima. 

Il trattamento

Per la ABPA il trattamento (quasi esclusivamente farmacologico) dipende dallo stadio della malattia. Lo scopo è quello di:
  • Controllare i sintomi dell’asma;
  • Prevenire o trattare le riesacerbazioni polmonari;
  • Ridurre il livello di infiammazione polmonare;
  • Rallentare la progressione della fibrosi.
I problemi principali, da questo punto di vista, sono due. Il primo è che non è stato ancora identificato un indicatore prognostico della progressione della malattia: quindi non è chiaro quale riferimento utilizzare per confrontare l’efficacia dei farmaci o valutare l’efficacia di un farmaco in un dato paziente. Il secondo è che non sono state effettuate sperimentazioni cliniche a riguardo. La strategia terapeutica che ha mostrato maggiori probabilità di successo è quella che prevede nella fase iniziale un trattamento aggressivo.
I farmaci impiegati per il trattamento della ABPA sono:
  • Cortisonici orali: rimangono la risorsa principale per la ABPA. Vengono usate due molecole in particolare (prednisone, prednisolone). Il trattamento impostato nello stadio acuto della malattia si protrae per un periodo variabile da diverse settimane a diversi mesi; in seguito, i cortisonici vengono prescritti quando il paziente va incontro ad esacerbazioni della sintomatologia. Alcune forme asmatiche diventano dipendenti dalla somministrazione di cortisonici: in questi casi, l’interruzione può ingenerare la comparsa di asma grave. In tutti i casi, la sospensione del trattamento con questi farmaci deve essere gestita con molta attenzione. I rischi dell’assunzione a lungo termine sono ormai noti (cataratta, diabete, osteoporosi…) e richiedono il monitoraggio delle condizioni del paziente. I cortisonici in forma inalatoria usati comunemente per l’asma sono utili per controllarne la sintomatologia, ma non producono effetti sulla ABPA né rallentano la progressione del danno polmonare;
  • Antifungini: hanno un ruolo accessorio nella terapia. La molecola più usata è l’itraconazolo, che si è dimostrato un valido sistema per limitare la dose di cortisonici giornaliera senza deterioramento clinico. I nuovi antifungini (voriconazolo e posaconazolo) sono efficaci nel controllare l’asma e sono ben tollerati, ma il loro uso a lungo termine sembra correlato al rischio di tumori della pelle. A causa dell’assenza di sperimentazioni di questi farmaci nel trattamento di ABPA, non esistono indicazioni precise su quanto il trattamento con antifungini debba durare. In generale, se ben tollerato, può protrarsi per anni. Nell’assunzione a lungo termine, gli antimicotici richiedono il monitoraggio del loro livello nel sangue, dei valori degli enzimi epatici, dei trigliceridi e dei livelli di potassio. Lo scopo è duplice: scongiurare il pericolo di resistenza al trattamento ed evitare che la terapia fallisca perché i livelli plasmatici di farmaco sono insufficienti;
  • Terapia pulsata: quando i cortisonici non sono efficaci nel controllo della sintomatologia di ABPA, i medici possono optare per la somministrazione intermittente di un cocktail di farmaci, che comprende amfotericina B nebulizzata (antimicotico), metilprednisolone (cortisonico, che viene qui iniettato in vena) e omalizumab (un anticorpo monoclonale diretto contro le IgE, responsabili della produzione di anticorpi che attivano la reazione infiammatoria);
  • Trattamento per la malattia di base: nei pazienti affetti da asma o da fibrosi cistica, deve continuare il trattamento per la malattia di base.

Micosi allergica broncopolmonare

Malgrado la aspergillosi sia la forma più comune di micosi broncopolmonare allergica, la causa della malattia può essere attribuita ad altri funghi. In questi casi, viene definita ABPM (micosi allergica broncopolmonare).
 
In collaborazione con
Monica Torriani

Monica Torriani

Farmacista in equilibrio fra scienza e comunicazione, ho fondato WELLNESS4GOOD, blog che affronta con spirito divulgativo i temi connessi all’innovazione in campo farmacologico. Sono contributor per diverse testate online del settore Salute e Benessere. Collaboro come content editor con industrie farmaceutiche e farmacie. In “Sposta il tuo Equilibrio” ho scritto della prevenzione delle patologie professionali correlate allo stress. Oltre ai canali social (di seguito segnalati) e al blog mi potete trovare anche su Instagram.
Ultimo aggiornamento: 02/03/2020
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