Progeria o Sindrome di Hutchinson-Gilford: accelerazione dell’invecchiamento, cause e quanto si vive

Progeria o Sindrome di Hutchinson-Gilford: accelerazione dell’invecchiamento, cause e quanto si vive

Indice

 

Cos’è la progeria o Sindrome di Hutchinson-Gilford

La progeria è una malattia estremamente rara nota anche come Sindrome di Hutchinson-Gilford (HGPS), dal nome dei due scienziati britannici che ne hanno tracciato la prima descrizione. Comporta un’accelerazione dell’invecchiamento, che insorge già nella primissima infanzia e che causa morte prematura.


Come si pronuncia la parola progeria

Il termine deriva dall’espressione greca πρό γέρωζ, che significa prematuramente vecchio. L’accento è sulla i: si pronuncia progerìa. 
La progeria è causata da una mutazione genetica trasmissibile, ma che nella quasi totalità dei casi si verifica de novo
Attualmente non sono disponibili farmaci specifici per il suo trattamento, ma sono attive numerose sperimentazioni cliniche con diversi tipi di molecole. Ai pazienti vengono generalmente somministrati medicinali indicati per la terapia delle malattie connesse all’invecchiamento, come le patologie cardiovascolari e cerebrovascolari.


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Immagine che rappresenta un gene che subisce una mutazione
 

Quanto è diffusa nel mondo

La progeria colpisce 1 bambino su 4-8 milioni di nuovi nati nel mondo. Non sembrano esserci differenze in termini di incidenza fra i generi, anche se i numeri prodotti da questa malattia sono troppo esigui per portare a calcoli statistici attendibili. 


Quanti casi in Italia e nel mondo

Globalmente sono registrati un centinaio di casi; gli italiani affetti da progeria sono 5 (fonte: progeriaitalia.org).

Progeria: le cause

La progeria può essere causata da alcune mutazioni genetiche: la più ricorrente e caratterizzata è stata scoperta nel 2003 ed è un difetto nel gene LMNA, che contiene le istruzioni per la sintesi della lamina A. Questa proteina forma una sorta di reticolo strutturale intorno al nucleo, il compartimento della cellula che ospita il DNA e, mantenendo i cromosomi ancorati nella loro sede fisiologica, controlla sia la forma che il funzionamento del nucleo stesso.

La mutazione del gene LMNA provoca la sintesi di una lamina A più corta. La progerina, così viene definita la proteina mutata, rende le cellule più vulnerabili alle aggressioni e altera le funzioni cellulari. I neonati con la progeria sono apparentemente sani, ma già a pochi mesi di vita cominciano a manifestare sintomi di invecchiamento.


Come si trasmette la progeria

La mutazione del gene LMNA è trasmissibile dai genitori ai figli, ma non è mai stata documentata né nei padri né nelle madri dei bambini malati. L’ipotesi più probabile è che si tratti di un’alterazione de novo, ossia sporadica, assente nei genitori e che si verifica in una delle due cellule germinali prima del concepimento.

 
Immagine che rappresenta un bambino appena nato in sala operatoria
 

Come si manifesta la progeria

Quando si manifesta la progeria

I bambini con la progeria nascono apparentemente sani, ma già entro i 18-24 mesi cominciano a manifestare segni di un invecchiamento patologico quali:
  • Ispessimento della pelle;
  • Presenza di un reticolo venoso molto evidente attraverso la cute;
  • Rilassamento e corrugamento del tessuto sottocutaneo, per insufficienza di tessuto adiposo e scarsa idratazione;
  • Accrescimento scarso, sia dal punto di vista del peso che della statura.


Cosa comporta la progeria

Nei mesi successivi, compaiono anche gli altri sintomi:
  • Alopecia;
  • Secchezza ed assottigliamento della cute, che appare iperpigmentata (a macchie più scure), per la formazione di aggregati di melanina, raggrinzita e reticolata da vene prominenti;
  • Assenza di tessuto adiposo sottocutaneo;
  • Peso e statura inferiori alla norma: l’altezza massima dei pazienti non supera quella di un bambino di 5-6 anni;
  • Ipoplasia delle unghie (unghie poco sviluppate);
  • Disturbi da rigidità articolare;
  • Malattie cardiovascolari, con aumento del rischio di scompenso cardiaco congestizio e infarto;
  • Osteolisi: l’equilibrio dell’osso è spostato verso il riassorbimento;
  • L’indebolimento della sua struttura aumenta il rischio di osteoporosi e fratture spontanee.
Il viso dei pazienti assume un aspetto caratteristico: di piccole dimensioni, ha mento e mandibola poco sviluppati (micrognazia) e una sproporzione evidente fra cranio e faccia. Gli occhi sono protrusi (sporgenti), con sclera (la parte normalmente bianca) bluastra e cornea opaca. L’addome è prominente e il torace stretto.
Le facoltà intellettive non sono compromesse
L’aspettativa di vita non supera i 30 anni. La morte precoce è causata dalle patologie tipiche delle persone anziane (malattie cardiovascolari e cerebrovascolari), complicate dalla polimorbidità (presenza contemporanea di più patologie) e dalle difficoltà di alimentazione.
 

Progeria: come si diagnostica

La diagnosi è clinica e si basa sull’osservazione delle manifestazioni fisiche

È possibile ricorrere ad alcuni test, per confermarla. L’osservazione delle cellule dei pazienti permette la visualizzazione di un tratto caratteristico, ovvero la deformazione del nucleo causata dall’alterazione della proteina (la lamina A) che ne mantiene integra la struttura in condizioni fisiologiche. Inoltre, l’analisi del DNA permette di identificare la sequenza alterata del gene mutato
Le prove di laboratorio non evidenziano anomalie, a parte un’aumentata escrezione urinaria di acido ialuronico (Badame, 1989).
La diagnosi differenziale si pone con altre sindromi progeroidi, ovvero malattie che causano un’accelerazione dell’invecchiamento:
  • La Sindrome di progeria neonatale (anche definita sindrome di Wiedemann-Rautenstrauch), una patologia ereditaria che provoca il decesso entro i 2 anni;
  • La Sindrome di Néstor-Guillerm, le progerie atipiche, la dermopatia restrittiva, la displasia mandibuloacrale, che sono provocate da mutazioni di altre lamine;
  • Malattie connesse a mutazioni di geni implicati nel metabolismo del DNA, come:
    • La Sindrome di Werner (caratterizzata da invecchiamento precoce dopo la pubertà);
    • Lla Sindrome di Bloom, la Sindrome di Rothmund-Thomson (invecchiamento prematuro che provoca una maggiore vulnerabilità al rischio di tumore causata da una mutazione in una DNA-elicasi, una proteina che normalmente ha il ruolo di riparare il DNA);
    • La Sindrome di Cockayne (una malattia causata dalla mutazione del gene ERCC8, anch’esso coinvolto nei processi di riparazione del DNA e che causa grave ritardo nell’accrescimento, ipertensione, insufficienza renale e ritardo intellettivo);
  • Le alterazioni dei telomeri, le strutture che mantengono l’integrità del DNA e che si indeboliscono fisiologicamente con l’invecchiamento.


La diagnosi prenatale della progeria

È disponibile un test prenatale per la ricerca delle mutazioni che possono causare la progeria.
 

Come si cura la progeria

Immagine che rappresenta un bambino appena natoLa scoperta del gene coinvolto nell’insorgenza della malattia ha permesso di mettere a punto delle terapie sperimentali finalizzate al blocco o, almeno, al rallentamento del processo di invecchiamento. 
Ad oggi non sono disponibili cure specifiche, ma solo farmaci sperimentali e i comuni trattamenti usati per curare o prevenire alcune conseguenze provocate dalla malattia, come i rischi cardiovascolari e cerebrovascolari, in primis infarto miocardico e ictus.

I farmaci attualmente in sperimentazione interferiscono con il funzionamento della lamina A alterata (progerina), prevenendo il suo accumulo nelle cellule e limitando quindi le conseguenze della sua azione. Uno di questi è il lonafarnib, che ha generato buoni risultati: in tutti i bambini trattati sono stati registrati degli effetti positivi, come un aumento della forza muscolare ed un miglioramento della circolazione sanguigna.
Gli inibitori della farnesil-transferasi, categoria di medicinali a cui appartiene il lonafarnib, sono stati usati in una sperimentazione avviata nel 2009 e che ha coinvolto 5 bambini (inizialmente, ma in seguito è stata estesa ad una popolazione lievemente più ampia), in combinazione con una statina (pravastatin, un farmaco usato per ridurre la concentrazione di colesterolo nel sangue e ridurre il rischio di malattie cardiovascolari) ed un bifosfonato usato per la terapia dell’osteoporosi (acido zoledronico). 

A novembre 2019 sono stati pubblicati i risultati di uno studio italiano finanziato da Fondazione Telethon e ERC e condotto da IFOM con la collaborazione del CNR-IGM di Pavia e del Karolinska Institutet di Stoccolma: per la prima volta su cellule umane in vitro sono state testate molecole antisenso attive sui telomeri danneggiati. La ricerca ha dimostrato come la protezione dei telomeri generata dalle molecole antisenso prevenga l’invecchiamento precoce caratteristico di questa patologia.

Una delle speranze di cura è rappresentata dal CRISPR, il sistema di editing genetico elaborato da due scienziate che, per questo, sono state insignite del Premio Nobel 2020 per la Medicina. Il CRISPR consente di modificare geni alterati, permettendo la guarigione di molte delle malattie genetiche oggi conosciute. Ma le sue applicazioni sono ancora in una fase di precoce sperimentazione.

Pazienti famosi affetti da progeria

È diventato molto popolare, soprattutto presso i giovani, il ragazzo italiano affetto da progeria Sammy Basso.
Originario del Veneto, 24 anni, ha reso nota questa malattia attraverso il suo storytelling diffuso attraverso i social media e le interviste televisive e per la carta stampata. Anche grazie al suo contributo, che ha coinvolto diversi personaggi del mondo dello spettacolo, la progeria è diventata una malattia meno sconosciuta.
Sammy, che ha fondato l’Associazione Italiana Progeria che porta il suo nome, si è laureato nel 2018 in Scienze Naturali con 110 e lode
Anche oltreoceano la malattia viene raccontata dai pazienti, che raccolgono un grande seguito e perseguono un’opera di ampia sensibilizzazione sociale: in Texas Adalia Rose è diventata una star di Youtube con 1,5 milioni di followers e 170 milioni di visualizzazioni. 


Consulta i centri di riferimento per Progeria dell'adulto o Sindrome di Werner:
Centri di riferimento per Progeria dell'adulto o Sindrome di Werner

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In collaborazione con

Monica Torriani

Monica Torriani

Dopo la Laurea Magistrale in Farmacia, l’internship in una Farmacia ospedaliera e l’abilitazione professionale, per diversi anni mi sono dedicata a crescere i miei 4 figli. Ritornata nell’ambiente professionale, ho fondato il blog WELLNESS4GOOD, un progetto che interpreta il bisogno sociale di comunicazione fruibile e verificata sui farmaci. Scrivo per diverse testate su carta stampata e web, collaboro con l’industria farmaceutica e le farmacie e mi occupo di consulenza scientifica. Socia delle società scientifiche AFI e SIARV, sono membro del Gruppo di Lavoro "Dispositivi Medici" di quest’ultima. Oltre ai canali social (di seguito segnalati) e al blog mi potete trovare anche su Instagram.

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