Che cos'è la Porfiria Epatica Acuta o Acute Hepatic Porphyria (AHP)? Sintomi e diagnosi

Che cos'è la Porfiria Epatica Acuta o Acute Hepatic Porphyria (AHP)? Sintomi e diagnosi

Indice

 

L'AHP, una malattia genetica rara

L’espressione Porfiria Epatica Acuta (spesso contratta nell’acronimo AHP, dall’inglese Acute Hepatic Porphyria) indica un gruppo di malattie genetiche rare caratterizzate da attacchi acuti potenzialmente fatali e, talvolta, anche da sintomi cronici debilitanti che interferiscono con le attività quotidiane e riducono la qualità di vita. 

La AHP comprende patologie causate da mutazioni genetiche diverse che hanno in comune l’accumulo di precursori dell’eme, un gruppo chimico che il fegato produce e utilizza per fabbricare proteine come l’emoglobina, la proteina che trasporta l’ossigeno nel sangue. Il coinvolgimento del fegato spiega l’aggettivo “epatica” nel nome della patologia.

La prevalenza della AHP nella maggior parte dei Paesi europei è stimata in circa 1 caso su 75.000 abitanti. L'80% dei pazienti sono di sesso femminile, di età compresa per lo più tra i 20 ed i 45 anni. 

Gli attacchi di AHP comprendono sintomi aspecifici, sia fisici che psichiatrici, che possono essere confusi con quelli prodotti da altri disturbi, più comuni, dell’apparato gastroenterico o ginecologico o del sistema nervoso centrale. La malattia viene diagnosticata con molti anni di ritardo nella maggior parte dei pazienti.
Se nel corso di un attacco grave non viene effettuata una diagnosi corretta, il rischio di procedure mediche o chirurgiche inappropriate, che possono far precipitare il quadro clinico, è elevato

Diagnosticare la Porfiria Epatica Acuta  Immagine infografica che rappresenta l'emoglobina nel sangue

Come si manifesta un attacco di AHP

Malgrado l’esatto meccanismo patogenetico di un attacco acuto non sia ancora noto, sono conosciute le sostanze che, accumulandosi nell’organismo, possono scatenarlo. 

Quando si verificano circostanze che richiedono una maggiore quantità di eme, il fegato ne potenzia la produzione espandendo anche la disponibilità degli enzimi necessari. In alcune persone, a causa di una mutazione genetica, questi enzimi sono presenti in quantità insufficienti a coprire l’aumentato bisogno. 

Il processo produttivo dell’eme rimane quindi a metà, generando un accumulo di acido aminolevulinico (ALA) e porfobilinogeno (PBG), che hanno un’azione tossica sul sistema nervoso. Si sviluppa, così, una neuropatia che è responsabile della maggior parte dei sintomi della Porfiria Epatica Acuta. 

Gli eventi scatenanti l’attacco, che vengono definiti fattori precipitanti, possono essere l’assunzione di determinati farmaci, un particolare stato di stress emotivo, variazioni ormonali, interventi chirurgici, infezioni, abuso di alcol, fumo, digiuno e dieta con apporto calorico drasticamente ridotto o altri fattori di stress fisico

 
Immagine infografica che rappresenta il gruppo Eme b

Tipologie di Porfiria 

Più enzimi sono coinvolti nella produzione dell’eme: in funzione dell’elemento carente, si avrà una diversa forma di Porfiria Epatica Acuta.

La forma più comune di AHP è la Porfiria Acuta Intermittente, la cui prevalenza stimata in Europa (ad eccezione della Svezia) è pari a 5,4 casi per milione di abitanti, mentre l’incidenza 0,13 per milione per anno.
Benché alcuni studi mostrino che oggi la prognosi dei pazienti con AIP è buona, il rischio di attacchi potenzialmente fatali non deve essere sottovalutato.

La porfiria variegata è così definita perché può causare, oltre ai sintomi comuni a tutte le forme di AHP, anche manifestazioni cutanee. Le sostanze tossiche prodotte a causa delle carenze enzimatiche si accumulano, in questi pazienti, nella pelle, aumentando la sua sensibilità nei confronti del sole. Questo può determinare un aumento della fragilità cutanea e la comparsa di vesciche
Nel 60% dei pazienti, le manifestazioni dermatologiche rappresentano gli unici sintomi della malattia.
La porfiria variegata ha una prevalenza pari a 3,2 casi per milione di abitanti e un’incidenza 0,08 per milione per anno.
Anche la coproporfiria ereditaria può indurre lesioni cutanee, peraltro simili a quelle dovute alla porfiria variegata: accade nel 20% dei pazienti. 
Ha un’incidenza pari a un caso su 5 milioni di abitanti.
L’ultima forma, la porfiria da deficit di ALAD, è estremamente rara: ne sono stati segnalati pochi casi in tutto il mondo e sono tutti maschi.
Questa Porfiria Epatica Acuta è più grave delle altre e può presentarsi anche durante l'infanzia

Quali sono gli effetti sull'organismo 

Le carenze degli enzimi coinvolti nella produzione dell’eme causate dalle mutazioni genetiche dovute alla Porfiria Epatica Acuta provocano l’accumulo di PBG e ALA, due sostanze che sono state messe in correlazione con l’insorgenza degli attacchi. 
PBG e ALA causano, con meccanismi non del tutto chiari, una neuropatia che coinvolge sia le fibre che innervano i muscoli che quelle degli organi interni. Questo determina la comparsa di un dolore apparentemente inspiegabile, prevalentemente localizzato all’addome ma che, in qualche occasione, può interessare la schiena e gli arti

Nella maggior parte dei casi, il dolore è severo e, con il trascorrere del tempo, si associa a nausea, vomito e stipsi.
A causa della neuropatia, i pazienti possono avvertire una sensazione di debolezza, intorpidimento o tremore agli arti. Se la debolezza muscolare raggiunge i muscoli respiratori e il diaframma, il paziente può avere dispnea.

L’attacco acuto può avere conseguenze serie. Per prevenirle, è bene evitare tutti gli eventi che aumentano la richiesta di produzione di eme, imparare a gestire quelle inevitabili e, in ogni caso, rivolgersi al proprio medico o ad un Pronto Soccorso al sopraggiungere dei primi sintomi.

 
Immagine infografica che rappresenta gli organi colpiti da porfiria
 

Porfiria: chi può colpire

La Porfiria Epatica Acuta colpisce soggetti appartenenti a tutti i gruppi etnici. 

Nella maggior parte dei paesi europei, la prevalenza della AHP è pari a circa un caso su 75.000 abitanti. Nell'80% dei casi i pazienti sono femmine, di età compresa tra 20 e 45 anni. Gli attacchi acuti si verificano nella quasi totalità dei casi in età adulta. Nei rarissimi casi in cui compaiono prima della pubertà possono determinare anomalie dello sviluppo.

La mutazione genica alla base della malattia viene ereditata dai genitori. La porfiria acuta intermittente, la coproporfiria ereditaria e la porfiria variegata, le forme più frequenti, sono malattie autosomiche dominanti: questo significa che è sufficiente che una delle due copie del gene sia alterata perché la persona sia esposta al rischio di sviluppare i sintomi

La porfiria da deficit di ALAD, che ha una prevalenza molto più limitata nella popolazione, è un disturbo autosomico recessivo: è dunque necessario che entrambi i genitori trasmettano al figlio una copia del gene malato per esporlo al rischio della malattia.
La frequenza con cui maschi e femmine ereditano il gene difettoso è analoga. Tuttavia, le donne tendono ad avere un’incidenza superiore di attacchi acuti, forse connessi alle variazioni ormonali associate al ciclo mestruale.
Non tutte le persone che hanno una delle mutazioni responsabili della AHP hanno attacchi acuti. La maggior parte di loro non ne ha neppure uno nell’arco di tutta la vita. Alcuni vanno incontro a uno o pochi attacchi, nella maggior parte dei casi con completa remissione. Una percentuale limitata di persone con AHP soffre di attacchi ricorrenti: si tratta prevalentemente di donne nelle quali le variazioni ormonali agiscono da fattore precipitante.

Sintomatologia e complessità della diagnosi 

A causa del fatto che la Porfiria Epatica Acuta è una malattia rara e caratterizzata da sintomi non specifici che possono ricondurre ad altre condizioni, più diffuse, molti pazienti ricevono la diagnosi con notevole ritardo. Il tempo medio che intercorre fra la comparsa dei sintomi e la diagnosi è di 15 anni. 
Durante tutto questo tempo, i pazienti sono esposti al rischio che la malattia:
  • Danneggi i loro organi;
  • Penalizzi la qualità della loro vita e li esponga al rischio di eventi potenzialmente fatali. 
 

Sintomi principali e comuni ad altre malattie 

Immagine che rappresenta un neurone del sistema nervosoLa maggior parte dei sintomi della Porfiria Epatica Acuta dipende, direttamente o indirettamente, dalla tossicità di PBG e ALA nei confronti del sistema nervoso.
I sintomi iniziali dell’attacco riguardano gli arti: il paziente può avvertire dolore, debolezza, tremori o paralisi motoria. Il dolore è al principio localizzato alle spalle e poi, progressivamente, si estende fino alle mani. Per via del coinvolgimento delle fibre nervose periferiche può anche avvertire un braccio o una gamba intorpiditi.
Questi sintomi possono rendere difficile la diagnosi differenziale rispetto alla sindrome di Guillain-Barré, una patologia neurologica che provoca un deficit della sensibilità nelle estremità e debolezza muscolare.
La debolezza muscolare può interessare i muscoli toracici e il diaframma e causare difficoltà respiratorie. 

Molto diffuso il dolore addominale, presente nel 74% dei pazienti ed accompagnato da nausea e vomito (73%) e stipsi ostinata. In una percentuale inferiore di persone con AHP (29%) compare diarrea. I sintomi addominali possono essere tanto intensi da innescare il sospetto che si tratti di una condizione che richiede trattamento chirurgico (appendicite, peritonite, colecistite) o di una malattia cronica dell’intestino (come il morbo di Crohn).

Alcuni pazienti localizzano il dolore alla schiena o al petto.
Le ripercussioni sul sistema nervoso centrale possono provocare ansia o depressione, irritabilità, confusione mentale, insonnia o allucinazioni. Nelle persone in cui si manifestano sintomi psichiatrici accentuati può essere difficile distinguere la AHP da una psicosi.
In alcuni pazienti l’accumulo di PBG e ALA altera la secrezione degli ormoni che regolano la diuresi, provocando una riduzione della concentrazione di sodio nel sangue (iponatriemia) che, se grave, può causare convulsioni. Talvolta è presente la febbre.
A livello del sistema cardiocircolatorio si possono avere un aumento della pressione arteriosa (ipertensione arteriosa) e battito cardiaco accelerato (tachicardia). La comparsa di aritmie può rappresentare una complicanza seria dell’attacco acuto di ipertensione arteriosa. 
Solo in alcuni pazienti con porfiria variegata o coproporfiria ereditaria compaiono lesioni cutanee dovute alla sensibilizzazione nei confronti del sole. L’accumulo dei precursori dell’eme nella pelle la rende più fragile e può causare la formazione di vesciche. Le manifestazioni dermatologiche della malattia possono ricondurre alla diagnosi di fotosensibilità.

Prevenire l’attacco acuto

Una delle più importanti ricerche sulla Porfiria Epatica Acuta, lo studio EXPLORE ha evidenziato l’alto livello di carico nei pazienti. 
Lo studio ha anche dimostrato che fra un attacco e il successivo sono presenti in molte persone con AHP sintomi cronici che penalizzano la loro qualità di vita. Complessivamente, i dati emersi nel corso di questo lavoro hanno mostrato che gli attacchi sono eventi gravi e morbosi, che richiedono (in più del 75% dei casi) cure mediche urgenti in un ospedale o struttura sanitaria e/o un trattamento specifico.
È quindi fondamentale prevenire gli attacchi, evitando di esporsi ai fattori precipitanti laddove possibile e gestendo correttamente quelli inevitabili. 
Fra i fattori che aumentano la richiesta di produzione di eme ci sono:
  • L’assunzione di alcuni farmaci;
  • Le diete a ridotto apporto calorico;
  • Il digiuno;
  • Le variazioni dell’equilibrio ormonale (la ragione per cui la popolazione femminile è esposta ad un maggior rischio di attacchi acuti);
  • Infezioni;
  • Interventi chirurgici;
  • Abuso di alcol;
  • Fumo;
  • Stress emotivo. 
Online è possibile consultare portali che forniscono informazioni sui medicinali sicuri per i pazienti con AHP.

Le complicanze a lungo termine

La remissione dei sintomi più invalidanti può verificarsi nel corso di un paio di settimane oppure, più rapidamente, nel giro di qualche giorno. Ma, anche in questi casi, la debolezza muscolare si protrae per lungo tempo, spesso mesi. 
Non è raro che i sintomi che nella fase acuta preoccupano meno (affaticamento, cefalea, mal di schiena) rimangano anche dopo la sua remissione. La stanchezza cronica subentra nell’11% dei pazienti.
A causa della persistenza di elevati livelli di ALA nel sangue, le persone con AHP possono sviluppare insufficienza renale cronica (29% dei casi), cirrosi epatica o carcinoma del fegato
Per quanto riguarda il sistema cardiocircolatorio, la Porfiria Epatica Acuta aumenta il rischio di ipertensione arteriosa cronica.

Affrontare la malattia

Fattori correlati ad una diagnosi errata 

Il mancato riconoscimento dei sintomi, che possono orientare verso la diagnosi di altre patologie, ritarda l’istituzione di un trattamento efficace. 
Inoltre, l’esecuzione di test diagnostici non adeguati può portare a diagnosi scorrette e trattamenti inappropriati, non necessari e potenzialmente fatali. 
La diagnosi di Porfiria Acuta dovrebbe essere considerata nei pazienti affetti da dolore addominale inspiegabile, neuropatia periferica acuta o alterazioni neuropsichiatriche improvvise

Diagnosi tempestiva dell'AHP, come avviene? 

Immagine che rappresenta una donna che fa un test biochimicoUna diagnosi tempestiva e accurata della Porfiria Epatica Acuta permette di adottare le misure necessarie ad evitare gli eventi che possono scatenare gli attacchi acuti e a gestire quelli inevitabili
Inoltre, evita le possibili conseguenze degli errori diagnostici e delle procedure mediche e chirurgiche non necessarie
Il Porphyria Consortium dei National Institutes of Health (NIH) statunitensi ha stilato una serie di raccomandazioni per la diagnosi tempestiva della AHP, in base alle quali la valutazione iniziale dovrebbe comprendere l’esecuzione dei test biochimici e, in caso di positività, del test genetico, finalizzato all’identificazione della specifica forma di AHP. 
Dopo avere ricevuto la diagnosi, i pazienti devono essere accuratamente informati sui fattori precipitanti.
I test biochimici devono essere ripetuti ogni anno nel corso del monitoraggio della malattia
Quando le urine non possono essere raccolte, ad esempio nei pazienti con insufficienza renale, viene rilevata la concentrazione di PBG nel sangue

Test delle urine 

Le persone che hanno i sintomi descritti possono parlare dei test previsti per la diagnosi della Porfiria Epatica Acuta con il proprio medico. Il test delle urine estemporanee, che viene eseguito per dosare i livelli di PBG e ALA, è considerato l’esame diagnostico per la AHP. Il test sulle urine raccolte nelle 24 ore è sconsigliato e può ritardare in maniera significativa la diagnosi. 
Poiché dopo un attacco acuto i livelli di ALA e PBG tendono a normalizzarsi rapidamente, vengono dosate anche le porfirine urinarie.
In presenza di valori anomali, la diagnosi è ritenuta positiva.
Oltre al dosaggio di questi metaboliti, la stessa osservazione delle urine permette di notare un fenomeno peculiare di questa malattia. ALA e PBG sono entrambi incolori, ma quando presenti in concentrazione elevata in soluzioni come l’urina, in particolare se il campione viene esposto alla luce e all’aria, il PBG può spontaneamente formare composti che attribuiscono all’urina un colore rosso-marrone. 
Il test è raccomandato durante o poco dopo l’attacco, ma, se si sospetta l’AHP, può essere effettuato in qualsiasi momento
È importante ricordare che anche le urine normali contengono concentrazioni apprezzabili di PBG e ALA, i cui livelli possono variare ampiamente da persona a persona, talvolta anche uscendo dai range considerati normali. Per questa ragione, piccoli aumenti nella concentrazione di queste molecole non sono sempre significativi dal punto di vista diagnostico. 

Test genetico 

Mentre per la diagnosi è sufficiente il test delle urine estemporanee, il test genetico è consigliato per determinare il tipo di Porfiria Epatica Acuta.
Questa valutazione, eseguita su un campione di sangue o di saliva, identifica la mutazione genetica presente.
Il test viene consigliato anche ai familiari dei pazienti, che potrebbero avere ereditato il gene mutato senza avere mai avuto attacchi, ma che sarebbero comunque a rischio di futuri episodi acuti e complicanze della malattia. 
Non viene, invece, utilizzato per lo screening nella popolazione.

Diagnosi differenziale 

Poiché la Porfiria Epatica Acuta è una malattia rara (dunque statisticamente poco osservata a livello clinico) e i suoi sintomi possono essere facilmente scambiati per quelli di altre patologie e condizioni più comuni, la diagnosi differenziale assume un ruolo rilevante.
Dal punto di vista neurologico, si pone la necessità di distinguere la AHP rispetto alla sindrome di Guillain-Barré, una neuropatia generalizzata che causa riduzione della sensibilità negli arti e debolezza muscolare, e alla fibromialgia.

Per quanto riguarda, invece, gli aspetti psichiatrici, la differenziazione deve essere posta nei confronti delle forme ansiose o depressive primarie e delle psicosi.

Occorre anche differenziare la AHP da tutte le cause di dolore addominale acuto (appendicite, peritonite, gastroenterite, ostruzione intestinale, malattie infiammatorie croniche dell’intestino, endometriosi). 
La diagnosi differenziale della porfiria variegata e della coproporfiria ereditaria si pone con la fotosensibilità.

Rivolgersi ai centri Porfiria Epatica Acuta  

Per accelerare la diagnosi della malattia, ricevere tempestivamente il trattamento adeguato e proteggersi adeguatamente dai fattori precipitanti occorre accedere ad una assistenza specifica nel campo delle porfirie.
Per questa ragione, in caso di sintomi compatibili con la AHP, è bene rivolgersi ai centri specializzati per la diagnosi di questa malattia.

Centri Porfiria Epatica Acuta

Come prepararsi agli esami diagnostici 

L’esame diagnostico per la Porfiria Epatica Acuta è il test delle urine estemporanee. L'analisi delle urine raccolte nelle 24 ore non è necessaria e può ostacolare la diagnosi
Viene utilizzato un campione casuale di urine sul quale eseguire il dosaggio di ALA, PBG e porfirine.

Guida alla discussione con il medico 

Immagine che rappresenta una donna che soffre di mal di panciaPer accelerare la diagnosi della Porfiria Epatica Acuta ed evitare possibili errori, è utile approfondire con il proprio medico tutti gli aspetti che possono avere rilevanza.

In primo luogo, è consigliabile riferire se si è sofferto di dolori severi e inspiegabili per più di un giorno localizzati a livello di torace, schiena, pancia o arti. Se si sono avvertiti sintomi quali debolezza muscolare o tremori, difficoltà respiratorie, nausea e vomito, stitichezza, alterazioni dell’umore, confusione mentale, convulsioni, tachicardia

In particolare, specificare se questi sintomi hanno mai portato ad un ricovero ospedaliero e se hanno ridotto la qualità di vita o interferito con le attività quotidiane.

È importante anche segnalare al medico se sono mai stati diagnosticati disturbi gastrointestinali (come malattie infiammatorie croniche o acute o epatite), disturbi neurologici (come la fibromialgia o la sindrome di Guillain-Barré), neuropsichiatrici (come la psicosi) o ginecologici (endometriosi). 
E se si è stati sottoposti ad intervento chirurgico nel tentativo di risolvere una sospetta appendicite, peritonite o occlusione intestinale

Visto il ruolo importante dei fattori precipitanti, è fondamentale comunicare al medico se i sintomi sono iniziati a seguito dell’esposizione a fattori quali l’assunzione di medicinali, l’abuso di alcol, digiuno o dieta con drastica riduzione delle calorie introdotte, in corrispondenza di variazioni ormonali (come quelle che si verificano nelle seconde due settimane del ciclo mestruale) o di eventi che hanno generato stress (infezioni, interventi chirurgici, sovraccarico fisico o emotivo).
Infine, è utile ricordare se ci sono stati casi di diagnosi di AHP ad un familiare. 
 
   

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI
 

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06.2021 AS1-ITA-00094

Le informazioni presenti in Doveecomemicuro.it hanno scopo divulgativo e informativo. Non costituiscono in alcun modo un mezzo di autodiagnosi e automedicazione. Per qualsiasi dubbio sull'uso di un farmaco, rivolgersi al proprio medico.

In collaborazione con

Monica Torriani

Monica Torriani

Dopo la Laurea Magistrale in Farmacia, l’internship in una Farmacia ospedaliera e l’abilitazione professionale, per diversi anni mi sono dedicata a crescere i miei 4 figli. Ritornata nell’ambiente professionale, ho fondato il blog WELLNESS4GOOD, un progetto che interpreta il bisogno sociale di comunicazione fruibile e verificata sui farmaci. Scrivo per diverse testate su carta stampata e web, collaboro con l’industria farmaceutica e le farmacie e mi occupo di consulenza scientifica. Socia delle società scientifiche AFI e SIARV, sono membro del Gruppo di Lavoro "Dispositivi Medici" di quest’ultima. Oltre ai canali social (di seguito segnalati) e al blog mi potete trovare anche su Instagram.

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