Malattia di Fabry e diagnosi: le criticità

Malattia di Fabry e diagnosi: le criticità

Indice

Per conoscere cause, sintomi, diagnosi e terapia della Malattia di Fabry, consulta il contenuto dedicato:

 

Per conoscere le implicazioni cardiovascolari, nefrologiche e neurologiche della Malattia di Fabry, consulta il contenuto dedicato:


La rapidità con cui si giunge alla diagnosi della Malattia di Fabry impatta significativamente sulle possibilità di cura e sulla qualità di vita dei pazienti. 
Il riconoscimento tempestivo del disturbo permette l’istituzione della terapia enzimatica sostitutiva quando non si sono ancora verificati danni d’organo irreversibili. Al contrario, la malattia individuata tardivamente ha avuto la possibilità di causare lesioni che non regrediscono con la somministrazione dei farmaci specifici. 
In quest’ultimo caso, la qualità e l’aspettativa di vita del paziente ne vengono penalizzate.

La percentuale delle diagnosi precoci della Malattia di Fabry è bassa, a causa della sintomatologia aspecifica, della progressione lenta e del coinvolgimento di numerosi organi e apparati che la patologia comporta e che contribuiscono a renderla difficilmente riconoscibile. 

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La diagnosi della Malattia di Fabry: quali sono i test?

Immagine che mostra un medico che effettua un controllo degli angiocheratomiLa diagnosi della Malattia di Fabry può partire dall'osservazione clinica dei segni e dei sintomi che il paziente presenta oppure da uno screening genetico effettuato a valle di un caso rintracciato in famiglia. 
L’esame clinico, anche quando suggestivo per la patologia, deve essere confermato dai test specifici di laboratorio. Le manifestazioni che, quando presenti, inducono il medico a sospettare la Malattia di Fabry, possono essere le lesioni cutanee (ovvero gli angiocheratomi) oppure il dolore neuropatico (caratteristico delle fasi giovanili della malattia), o ancora l’opacità corneale e i frequenti episodi febbrili.

Il test enzimatico

In caso di sospetto viene eseguito il dosaggio dell’attività enzimatica della alfa-galattosidasi A (GLA) nei globuli bianchi o nei fibroblasti presenti nel sangue periferico. Una metodica di recente introduzione è la DBS (dried blood spots): l’esecuzione su gocce di sangue secco permette di allestire il test anche su campioni non freschi.

I maschi, che hanno un solo cromosoma X e quindi solo la copia malata del gene, esprimono gli effetti della mutazione molto più intensamente rispetto alle femmine. Quando si sottopongono al test, il risultato è quasi sempre piuttosto chiaro ed esprime un deficit marcato dell’attività enzimatica della GLA, tanto che i valori sono di solito inferiori al 5%.

La caratterizzazione genica

Nelle femmine, invece, si verifica un processo fisiologico noto come lyonizzazione: avendo due cromosomi X, ogni singola cellula dell’organismo femminile ne disattiva uno scegliendolo a caso. Ne deriva così una sorta di mosaico di cellule, alcune sane (quelle che hanno silenziato il gene malato) e alcune con la mutazione genica (quelle che hanno silenziato il gene sano). 

Con questo presupposto, un valore normale della misura dell’attività enzimatica potrebbe essere comunque compatibile con la presenza di una mutazione genica. Dunque, l’analisi enzimatica è meno attendibile nelle femmine, che devono ricorrere alla caratterizzazione genetica. Tramite questo test viene individuata e studiata l’alterazione genica specifica. Esistono, infatti, più di 700 varianti del gene GLA, alcune delle quali fisiologiche e altre patologiche.
La genotipizzazione può essere impiegata anche per la conferma del test di attività enzimatica nei maschi.

La diagnosi delle forme atipiche

Nelle forme atipiche la diagnosi può essere più complessa e, per giungere al riconoscimento decisivo della malattia, può essere necessario eseguire prove funzionali, procedure di imaging e, se nessuno di questi esami ha consentito di arrivare ad una conclusione certa, la biopsia
Poiché la Malattia di Fabry può colpire più sistemi anche in assenza di sintomi evidenti, spesso i medici prescrivono ulteriori indagini dopo avere accertato la diagnosi, al fine di valutare eventuali effetti del disturbo su tutti gli organi bersaglio.

Immagine di un test di gocce di sangue a secco

La diagnosi differenziale

Uno dei primi sintomi della Malattia di Fabry a esordio giovanile è rappresentato dalle neuropatie dolorose, che vengono spesso confuse con alterazioni di origine reumatologica. Si tratta di un errore diagnostico molto frequente, che incide in maniera significativa sul ritardo nella diagnosi e sul peggioramento della qualità di vita dei pazienti.

Durante l'età adulta si pone spesso la questione della differenziazione della malattia rispetto alla sclerosi multipla. Per quantificare gli errori che vengono commessi in sede diagnostica relativamente a queste due patologie, sono state condotte ricerche che hanno rivalutato gruppi di pazienti diagnosticati con forme atipiche di sclerosi multipla. A conferma delle aspettative, è emerso che una percentuale rilevante di malati diagnosticati con sclerosi multipla erano in realtà affetti dalla Malattia di Fabry.
Questa considerazione sottolinea ulteriormente le difficoltà nel riconoscimento della malattia e la necessità di applicare scrupolosamente i criteri diagnostici previsti.
In altri casi, la Malattia di Fabry deve essere distinta da patologie dermatologiche che causano lesioni simili agli angiocheratomi o oculistiche responsabili di opacità corneale.

La diagnosi prenatale

La diagnosi prenatale viene richiesta durante la gravidanza dai futuri genitori quando in famiglia è presente una persona con la Malattia di Fabry.
Per questioni etiche, viene eseguita la diagnosi prenatale solo nei feti maschi, mediante il dosaggio dell'attività enzimatica o l'esame del DNA nei villi coriali ottenuti (tramite villocentesi) tra la nona e la decima settimana di gestazione, o nelle cellule amniotiche in coltura ottenute (attraverso amniocentesi) alla quindicesima settimana di gestazione circa.  
È possibile anche effettuare la diagnosi preimpianto.
L’estensione dello screening neonatale, oggi effettuato solo in alcune Regioni del nostro Paese, permetterebbe non solo la diagnosi tempestiva, ma anche l’eventuale presa in carico immediata del paziente.

La consulenza genetica

L’accesso alla consulenza genetica avviene, generalmente, dopo la diagnosi e ha lo scopo di fornire al paziente strumenti utili alla valutazione della propria situazione clinica.
Si tratta di un servizio che gli permette di comprendere gli aspetti medici della malattia, ottenere informazioni sul suo decorso e sulle opzioni terapeutiche disponibili, ma anche quantificare il rischio di avere, un giorno, figli con la malattia.

Immagine di una donna in gravidanza dal medico

Lo screening familiare

Dal momento che la Malattia di Fabry è una patologia genetica ereditaria, è probabile che altri membri della famiglia di un soggetto diagnosticato abbiano essi stessi la malattia. Al fine di rintracciarli e rilevare eventuali segni in modo da mettere in atto le misure più appropriate, il paziente ricostruisce con il medico il proprio albero genealogico.

Attraverso lo screening familiare il disturbo può essere diagnosticato precocemente se presente in altri membri della famiglia e, nei casi in cui è opportuno, tempestivamente trattato con la terapia enzimatica sostitutiva per minimizzare il rischio di danni d’organo irreversibili. Il test consiste in un semplice esame del sangue. Se la valutazione evidenzia la presenza del gene difettoso in assenza di problemi di salute (accertata con gli esami del caso), viene generalmente predisposto un monitoraggio regolare.

Immagine che mostra un prelievo di sangue venoso

Diagnosi tardiva: quali sono le conseguenze

La diagnosi della Malattia di Fabry è complicata dal coinvolgimento di più apparati e sistemi, dalla aspecificità e dalla ampia variabilità dei sintomi, che possono essere molto diversi anche fra persone appartenenti alla stessa famiglia. 
Questa considerazione, corroborata da numerosi studi, supporta il principio che la Malattia di Fabry sia sottodiagnosticata più che rara, che sia cioè un disturbo osservato spesso ma diagnosticato raramente. La sua incidenza stimata è pari a 1/40.000 soggetti maschi nati vivi, ma diverse ricerche dimostrano che l’incidenza effettiva potrebbe addirittura arrivare a 1/3.000 maschi.
Basti pensare che mediamente un paziente viene visitato da circa 10 specialisti, nel corso di 10 anni, prima che la malattia sia diagnosticata correttamente.
Proprio per prevenire errori diagnostici potenzialmente molto impattanti sulla qualità di vita è fondamentale che la diagnosi, ma anche la terapia e il monitoraggio a lungo termine siano effettuati secondo un approccio multidisciplinare.

L’importanza del pedigree familiare

La Malattia di Fabry è una patologia genetica a trasmissione ereditaria con meccanismo cosiddetto X-linked: questo significa che la mutazione è localizzata sul cromosoma X e quindi che maschi e femmine trasmettono la mutazione alle discendenze secondo modalità diverse.
I maschi, che hanno un solo cromosoma X e quindi solo la copia malata del gene, hanno una sintomatologia molto più spiccata rispetto alle femmine, protette dal fenomeno della lyonizzazione, che rende la malattia compatibile con un’attività enzimatica più o meno conservata.  
Mentre i padri trasmettono il gene difettoso a tutte le figlie femmine ma a nessuno dei figli maschi, le madri hanno una probabilità del 50% di trasmettere il gene difettoso in generale alla propria progenie (sia figli maschi che figlie femmine).

In sostanza, si possono verificare due casi. 
  • Il primo è quello nel quale il padre è sano e la madre è portatrice della mutazione. In questa situazione, i due genitori hanno il 25% delle probabilità di avere un figlio sano, il 25% di avere una figlia sana, il 25% di avere una figlia portatrice e il 25% di avere un figlio malato.
  • Se, invece, è il padre ad essere malato e la madre sana, tutti i figli maschi sono sani, mentre tutte le femmine sono portatrici.
 
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI
  • Frequency of Fabry disease in male and female haemodialysis patients in Spain – P. Caspar et al – BMC Medical Genetics, 2010
  • High incidence of later-onset Fabry disease revealed by newborn screening – M. Spada et al – American Journal of Human Genetics, 2006
  • Fabry Disease—Often Seen, Rarely Diagnosed – B. Hoffmann et al – Deutches Artzteblatt, 2007
  • Il coinvolgimento cardiaco nella malattia di Anderson-Fabry: nuove raccomandazioni sulla diagnosi, il follow-up e la terapia – F. Pieruzzi et al – Giornale italiano di cardiologia, 2015
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Le informazioni presenti in Doveecomemicuro.it hanno scopo divulgativo e informativo. Non costituiscono in alcun modo un mezzo di autodiagnosi e automedicazione. Per qualsiasi dubbio sull'uso di un farmaco, rivolgersi al proprio medico.

In collaborazione con

Monica Torriani

Monica Torriani

Farmacista in equilibrio fra scienza e comunicazione, ho fondato WELLNESS4GOOD, blog che affronta con spirito divulgativo i temi connessi all’innovazione in campo farmacologico. Sono contributor per diverse testate online del settore Salute e Benessere. Collaboro come content editor con industrie farmaceutiche e farmacie. In “Sposta il tuo Equilibrio” ho scritto della prevenzione delle patologie professionali correlate allo stress. Oltre ai canali social (di seguito segnalati) e al blog mi potete trovare anche su Instagram.

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