Malattia di Fabry: il coinvolgimento cardiovascolare, nefrologico e neurologico

Malattia di Fabry: il coinvolgimento cardiovascolare, nefrologico e neurologico

Indice 

Per conoscere cause, sintomi, diagnosi e terapia della Malattia di Fabry, consulta il contenuto dedicato:

 

Le manifestazioni cardiache della Malattia di Fabry

La Malattia di Fabry determina implicazioni cardiache poco specifiche, anche quando gravi, che raramente portano a sospettarla, perché asintomatiche o associate ad una sintomatologia lieve, sfumata, condivisa anche da altri disturbi. 

Le ripercussioni sul cuore compaiono nella maggior parte dei pazienti, sia di sesso maschile che femminile, e rappresentano una causa importante di morbilità e mortalità. Il 2,7% degli uomini e l’1,5% delle donne va incontro a infarto miocardico acuto. Inoltre, la miocardiopatia, insieme alla nefropatia, è la prima causa di morte per Malattia di Fabry.
In alcuni rari casi questa patologia coinvolge esclusivamente il cuore: si tratta della variante cardiaca della Malattia di Fabry.  

Scopri il portale interamente dedicato alla Malattia di Fabry:
Visita il portale Conoscere Fabry

La Malattia di Fabry e il cuore

L’accumulo di sfingolipidi danneggia le cellule del muscolo cardiaco (miocardio): quelle perdute vengono sostituite da tessuto fibroso. La cicatrice ispessisce le strutture anatomiche che costituiscono il cuore (ipertrofia cardiaca), in maniera del tutto simile ad una cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva dovuta ad altre cause. 
Il cuore si ingrossa progressivamente (cardiomegalia), di pari passo con la compromissione della sua funzionalità: si instaura così uno stato di insufficienza cardiaca, in conseguenza del quale i tessuti periferici non ricevono sangue in quantità sufficiente alla loro sopravvivenza.

L’ispessimento interessa anche le valvole cardiache, che possono perdere tenuta (insufficienza valvolare) e lasciare refluire rivoli che alterano il flusso del sangue.
Spesso la malattia intacca anche il tessuto di conduzione del cuore, causando una trasmissione anomala degli impulsi elettrici che regolano il battito (aritmia). Le più pericolose complicanze di questa alterazione sono la fibrillazione atriale e la fibrillazione ventricolare
Il coinvolgimento delle coronarie può determinare ischemia, scatenando episodi di angina, con il caratteristico dolore toracico ad essa associato. 

Immagine che mostra un grumo di sangue

Quali sono i sintomi?

A causa dell’insufficienza cardiaca, gli organi periferici non vengono riforniti a sufficienza di nutrimento e ossigeno, una condizione che causa, nel paziente, una sensazione di stanchezza estrema, di debolezza assoluta. Nel tentativo di ripristinare un afflusso normale, il corpo aumenta la frequenza respiratoria, producendo un respiro affannoso, a volte presente anche a riposo o a seguito di sforzi minimi. 
Il lavoro insufficiente del cuore penalizza anche il drenaggio dei liquidi, che si accumulano nei tessuti degli arti inferiori, causando gonfiori diffusi (edemi).
Gli episodi anginosi sono responsabili del dolore toracico, che tende a peggiorare dopo i pasti.

La diagnosi della cardiopatia da Malattia di Fabry

La diagnosi delle complicanze cardiache di questa patologia avviene generalmente per caso, nel corso di uno screening o per una visita di idoneità sportiva. Il sospetto sorge quando gli esami evidenziano un’ipertrofia cardiaca non accompagnata da ipertensione o alterazioni valvolari: in questo caso devono essere ricercati gli altri segni della malattia ed escluse altre patologie che comportano manifestazioni analoghe. 
L’ecocardiogramma è la procedura diagnostica di prima scelta per la valutazione, anche precoce, della cardiomiopatia da Malattia di Fabry. La conferma della diagnosi giunge con il test di dosaggio enzimatico, nei maschi, e con il test genetico, nelle femmine. 

Immagine che mostra una visita sportiva

Quali farmaci per la cardiopatia?

Il trattamento delle manifestazioni cardiache ha l’obiettivo non solo di migliorare i sintomi e la qualità di vita dei pazienti, ma anche di ridurre il rischio di complicanze gravi quali l’ischemia e la fibrillazione atriale e ventricolare. 
Gli interventi specifici devono in ogni caso aggiungersi alla terapia enzimatica sostitutiva, che, riducendo i depositi lisosomiali, migliora il quadro cardiaco. Per prevenire il peggioramento dell’ipertrofia miocardica vengono impiegati farmaci ACE-inibitori e sartani. Fra gli antiaritmici usati, il primo fra tutti è l’amiodarone, che, per via della sua correlazione con reazioni avverse potenzialmente gravi, deve essere prescritto con cautela.
In alcuni casi, può essere indicato l’impianto di un pace-maker, un dispositivo medico che ripristina la corretta conduzione elettrica nel cuore.

La nefropatia da Malattia di Fabry

L’esordio della nefropatia avviene in età giovanile, anche pediatrica, con la comparsa dell’albuminuria (presenza di albumina nelle urine) e della proteinuria (presenza di proteine nelle urine). 
Se non trattata adeguatamente, la proteinuria può causare una compromissione dell’attività dei reni (disfunzione renale) di vario grado, che, raggiunta una certa gravità, può evolvere in insufficienza renale cronica. Ciò avviene precocemente, già fra i 30 e i 40 anni. 

Quando i reni non riescono più a svolgere correttamente le funzioni di depurazione del sangue e di mantenimento del corretto equilibrio idrico e salino, si rendono indispensabili trattamenti come la dialisi o il trapianto.
Sebbene in passato si ritenesse che il rischio di nefropatia fosse esclusivamente maschile, i dati più recenti suggeriscono di monitorare la funzione renale anche nelle donne.

Immagine che mostra un macchinario per la dialisi

La Malattia di Fabry e i reni

Come accade nel resto del corpo, è l’accumulo di glicosfingolipidi nelle cellule locali a causare il danno renale. Le lesioni si concentrano soprattutto a livello dei podociti, le cellule del glomerulo renale che regolano la corretta attività di filtrazione dei reni. 
In conseguenza di queste alterazioni, la funzione di depurazione è compromessa.
Recenti studi hanno dimostrato che i depositi lisosomiali sono presenti già in età pediatrica, quando non addirittura in utero, prima che insorga la albuminuria.

Come si riconosce la nefropatia da Malattia di Fabry

Per la valutazione della nefropatia vengono eseguiti l’esame delle urine e del sedimento e la valutazione degli indicatori della funzione di filtrazione glomerulare dei reni. Questi test, che devono essere ripetuti nel tempo per monitorare il decorso della malattia, evidenziano l’albuminuria e la proteinuria, provocate dall’insufficiente attività di filtraggio dell’organo. 
È fondamentale tenere sotto controllo l’evoluzione della proteinuria, in particolare, perché questa rappresenta un importante fattore prognostico per la progressione della nefropatia e per la risposta alla terapia enzimatica sostitutiva
Poiché i depositi di glicosfingolipidi possono essere presenti anche prima che compaia l’albuminuria, l’unico esame in grado di definire l’estensione e l’entità del danno renale è la biopsia.

Come si manifesta

L’esordio della nefropatia avviene in età pediatrica, con la comparsa dell’albuminuria e della proteinuria. Quest’ultima provoca l’escrezione di urina schiumosa e la formazione di edemi, che si manifestano come gonfiori concentrati soprattutto a livello di mani, piedi e caviglie, e nei casi più gravi possono interessare anche il viso e l’addome (ascite). 
In assenza di una diagnosi e di un trattamento opportuno, la condizione evolve verso la disfunzione renale, che può compromettere a diversi livelli la funzione d’organo. 
I casi più gravi di disfunzione renale possono degenerare in insufficienza renale cronica, anche precocemente, fra i 30 e i 40 anni. Questa condizione è associata ad una riduzione drammatica della capacità del rene di depurare il sangue ed è quindi responsabile della ritenzione di sostanze tossiche per l’organismo. 

Oltre a determinare la comparsa di gonfiori, l’insufficienza renale si manifesta con sintomi quali la stanchezza e il malessere generali, crampi muscolari (specialmente notturni), prurito, nausea e vomito, perdita di peso, aumento o riduzione significativa della frequenza della minzione. L’ipertensione non è un sintomo caratteristico della malattia, anche se presente in molti pazienti.
Più sfumati negli adulti, nei bambini i sintomi innescati da questa condizione sono piuttosto specifici, come il rallentamento della crescita, l’inappetenza e il susseguirsi di disturbi gastrointestinali.

Nefropatia da Malattia di Fabry: cosa fare

L’osservazione dei pazienti ha dimostrato che il riconoscimento precoce dei segni della compromissione glomerulare e l’istituzione tempestiva del trattamento farmacologico permettono di ridurre il rischio di danno renale. La comunità scientifica è ormai concorde sulla necessità di avviare la terapia enzimatica anche nei pazienti pediatrici, alla comparsa delle prime manifestazioni della malattia (tipicamente il dolore neuropatico) e di modularla in base alla risposta ottenuta.

La somministrazione dell’enzima ricombinante può non solo migliorare le manifestazioni della nefropatia, per esempio attraverso la riduzione dei depositi di glicosfingolipidi nelle cellule renali, ma anche rallentarne la progressione.
La terapia enzimatica sostitutiva, tuttavia, non è in grado di ridurre da sola significativamente la proteinuria. Per questa ragione, viene prescritta in combinazione con altri farmaci (come gli ACE-inibitori o gli antagonisti dell’angiotensina), in uno schema terapeutico che rallenta anche la progressione della malattia.

I danni neurologici associati alla Malattia di Fabry

I disturbi neurologici causati da questa patologia possono essere ad una prima osservazione classificati come manifestazioni precoci (le più importanti sono le neuropatie dolorose) e tardive (come le complicanze cerebrovascolari, che includono l’ictus). 
Il dolore neuropatico è dovuto al coinvolgimento delle fibre di piccolo calibro dei nervi periferici, che conducono il segnale della sensibilità termica e del dolore, controllano gli organi viscerali e le funzioni cardiorespiratorie. 

L’accumulo dei glicolipidi nella parete delle arterie di piccolo e grande diametro è responsabile della sua alterazione, alla base (con una serie di altri fattori come il fumo, il diabete e l’ipertensione) di micro-ischemie del tessuto cerebrale. Le stesse complicanze cardiache della malattia possono generare ripercussioni neurologiche.
I disturbi cerebrovascolari più severi interessano oltre il 20-25% dei pazienti, di entrambi i sessi, e possono causarne la morte prematura. Si manifestano generalmente intorno ai 30 anni negli uomini e intorno ai 50 nelle donne. 

Neuropatie dolorose

Immagine che mostra una ragazza che si tiene la mano doloranteIl dolore neuropatico insorge molto presto nei pazienti affetti dalla Malattia di Fabry, già in età pediatrica, in alcuni bambini anche prima dei 3 anni

Queste neuropatie si manifestano con crisi di dolore descritto come bruciante (urente, secondo la terminologia medica), di intensità e durata variabile (da alcuni minuti a diversi giorni), che interessa le estremità degli arti superiori e inferiori, con maggiore coinvolgimento del palmo della mano e della pianta dei piedi. 

A causa della localizzazione, le neuropatie dolorose sono anche definite acroparestesie dolorose, ma questa terminologia è impropria, perché le parestesie (intorpidimento, sensazione come di punture di spilli) sono presenti di fatto solo nel 10% dei casi.

L’interessamento delle piccole fibre nervose provoca anche alterazioni dei meccanismi di regolazione della temperatura corporea, che determinano accessi febbrili, intolleranza al caldo o al freddo, riduzione o abolizione della sudorazione. Le escursioni termiche e l’innalzamento della temperatura corporea dovuto all’esercizio fisico rappresentano dei triggers per il dolore neuropatico. 

Il coinvolgimento delle piccole fibre nervose della parete intestinale provoca dolore addominale, diarrea o, più raramente, stipsi.      

Il dolore neuropatico è molto frequente nei pazienti con Malattia di Fabry, anche nei maschi con la forma classica e in molte donne ed è invece quasi sempre assente nei maschi con la variante late-onset. Soprattutto nelle donne, questo sintomo può attenuarsi nel tempo. Tuttavia, nei casi più gravi, penalizza drasticamente la qualità di vita dei pazienti.    
 

Come si riconosce il dolore neuropatico da Malattia di Fabry

Nella gran parte dei casi i pazienti accedono al consulto neurologico non come primo step, ma a seguito della comparsa delle manifestazioni renali o cardiache della patologia
Generalmente è il dolore alle dita, che i pediatri interpretano come un segno di alterazione reumatologica, a dare il via ad una serie di approfondimenti lunghi ed inefficaci. 
Anche gli esami prescritti sono quasi sempre inappropriati. La neuropatia delle piccole fibre è compatibile con un esame obiettivo negativo, con riflessi osteo-tendinei e prove di sensibilità tattile nei range di riferimento. Inoltre, il ricorso all’elettromiografia, frequente in questi casi, non fornisce una risposta corretta, perché anche questo esame risulta nella norma
Il coinvolgimento neurologico della Malattia di Fabry può essere valutato solo con un test definito potenziali evocati al laser, che implica la stimolazione delle terminazioni nervose cutanee tramite la somministrazione di impulsi laser.

La biopsia cutanea, che permette lo studio delle fibre nervose di piccolo calibro intraepidermiche, evidenzia le alterazioni, confermando così la diagnosi clinica. 
L’unico modo per prevenire danni irreversibili, anche sotto il profilo neurologico, è la diagnosi precoce, che deve portare all’istituzione della terapia enzimatica sostitutiva quando il paziente è ancora asintomatico. Questo è possibile solo con lo screening neonatale, che viene eseguito a pochi giorni dalla nascita.

Immagine che mostra un neonato a cui viene preso un campione di sangue per lo screening neonatale

Quali farmaci per il dolore neuropatico da Malattia di Fabry?

La neuropatia dolorosa può essere discretamente controllata con le terapie impiegate per il trattamento del dolore neuropatico in genere (paracetamolo, carbamazepina, gabapentin, pregabalin). Nelle crisi acute può rendersi necessario l’uso di analgesici oppioidi.
Questi farmaci sono diretti verso il sintomo della neuropatia, il dolore, ma non modificano l’evoluzione del danno neurologico
La terapia enzimatica sostitutiva migliora, in genere, questa sintomatologia dolorosa, anche se il meccanismo con cui sembra promuovere questo effetto non è del tutto chiaro. 

Le complicanze cerebrovascolari della Malattia di Fabry

Inizialmente asintomatiche e visibili solo attraverso procedure di imaging neuroradiologico come la risonanza magnetica, le alterazioni cerebrovascolari possono dare luogo a diverse complicanze.
La più rischiosa è rappresentata dall’ictus ischemico, che può comparire inizialmente nei maschi di età compresa fra i 30 ed i 40 anni e nelle femmine intorno ai 40-60. Spesso è seguito da un discreto recupero funzionale.

Si possono anche osservare quadri molto complessi, di encefalopatia lacunare o leucoencefalopatia multifocale. Queste condizioni, che interessano vasi di calibro maggiore, rimangono asintomatiche per molti anni, anche decenni, per poi manifestarsi con attacchi ischemici o veri e propri ictus.

Meno frequenti le forme simil-sclerosi multipla, che interessano soggetti molto giovani (intorno ai 20-30 anni) di entrambi i sessi. Queste forme sono progressive e molto debilitanti.
Le persone con compromissione cardiaca dovuta alla Malattia di Fabry, in particolare se con fibrillazione atriale e se l’esordio dei sintomi è avvenuto prima dei 60 anni, sono a rischio per embolia cerebrale cardiogena.

Quali farmaci per le complicanze cerebrovascolari

L’encefalopatia microvascolare viene trattata, anche nei pazienti con Malattia di Fabry, con i farmaci tradizionalmente in uso: antiaggreganti (come l’aspirina), antitrombotici (come le statine), anticoagulanti orali ed endotelioprotettivi.
L’ictus può verificarsi più volte, anche nei soggetti che assumono la terapia enzimatica sostitutiva, se già sintomatici all’istituzione del trattamento. 

Immagine che mostra una ragazza che sta per prendere un'aspirina


Consulta i centri che hanno dichiarato di essere specializzati in RMN (risonanza magnetica) 1.5 Tesla:
Centri specializzati in RMN (risonanza magnetica) 1.5 Tesla


Con il contributo educazionale di...
Logo di Takeda

Le informazioni presenti in Doveecomemicuro.it hanno scopo divulgativo e informativo. Non costituiscono in alcun modo un mezzo di autodiagnosi e automedicazione. Per qualsiasi dubbio sull'uso di un farmaco, rivolgersi al proprio medico.

In collaborazione con

Monica Torriani

Monica Torriani

Farmacista in equilibrio fra scienza e comunicazione, ho fondato WELLNESS4GOOD, blog che affronta con spirito divulgativo i temi connessi all’innovazione in campo farmacologico. Sono contributor per diverse testate online del settore Salute e Benessere. Collaboro come content editor con industrie farmaceutiche e farmacie. In “Sposta il tuo Equilibrio” ho scritto della prevenzione delle patologie professionali correlate allo stress. Oltre ai canali social (di seguito segnalati) e al blog mi potete trovare anche su Instagram.

Più letti


Leggi anche


Visite specialistiche più cercate

Trova strutture

Le migliori strutture per...

Installa subito l'APP
e resta sempre aggiornato!