Malattia di Fabry: terapia, aspettative di vita e segni

Malattia di Fabry: terapia, aspettative di vita e segni

Indice

Cos’è la Malattia di Fabry

La Malattia di Fabry, nota anche con l’espressione estesa Anderson-Fabry dal nome dei medici che per primi nel 1898 la identificarono, è una malattia rara da accumulo lisosomiale, di origine genetica, ereditaria e multisistemica, ossia che coinvolge molti sistemi ed apparati. 

Immagine che mostra un uomo che si tiene il pettoMentre nella prima fase della malattia i sintomi sono piuttosto generici, aspetto che ne ritarda la diagnosi, in uno stadio più avanzato compaiono manifestazioni più specifiche a carico di alcuni organi e apparati, come il sistema nervoso, la pelle, i reni e il sistema cardiovascolare

La causa della Malattia di Fabry è una mutazione genetica che impedisce il corretto metabolismo dei glicosfingolipidi, derivati degli acidi grassi che fanno parte della struttura della membrana cellulare. L’accumulo di glicosfingolipidi nei tessuti scatena la produzione di radicali liberi e altre molecole che attivano e sostengono i processi infiammatori e, nel tempo, portano a morte le cellule. Il deterioramento progressivo degli organi vitali ne compromette la funzione e impatta negativamente sulla qualità e sull’aspettativa di vita dei pazienti
Qual è l’aspettativa di vita dei pazienti? Varia a seconda dell’età della diagnosi e della forma, più o meno grave, con cui la malattia si manifesta. Può essere fino a 20 anni inferiore (per gli uomini) e 10 (per le donne) rispetto alla popolazione sana. Le condizioni che limitano l’aspettativa di vita e sono potenzialmente fatali sono l’insufficienza renale e le complicanze cardiovascolari o cerebrovascolari, in particolare l’ictus. (Fonte: Orphanet)

La malattia compare in due forme cliniche:
  • La forma classica: è caratterizzata da manifestazioni precoci e generalizzate;
  • La forma ad espressione tardiva (later-onset): è più comune e spesso meno grave rispetto alla forma classica; talvolta interessa solo un organo, il rene (variante renale) o il cuore (variante cardiaca della Malattia di Fabry).
Sono circa 700 le persone diagnosticate con la Malattia di Fabry in Italia, anche se si stima che il numero totale dei pazienti nel nostro Paese sia pari a circa 2.200.

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Malattia di Fabry: quali geni sono coinvolti

A causare la Malattia di Fabry è una mutazione di un gene localizzato sul cromosoma X (GLA) che codifica per la alfa-galattosidasi A, l’enzima che metabolizza i glicosfingolipidi. 
La degradazione dei glicosfingolipidi, come quella di molte altre molecole, avviene nei lisosomi. Quando l’attività dell’enzima rallenta, perché a causa della mutazione l’enzima non viene prodotto o viene sintetizzato in quantità insufficiente oppure la sua struttura è alterata, i glicosfingolipidi si accumulano nei lisosomi di molti tessuti, fra cui l’endotelio dei vasi sanguigni, il cuore, il cervello e il rene, danneggiandoli. 
Ad oggi, sono state identificate circa 800 mutazioni di GLA differenti per tipologia ed estensione.

Chi colpisce la Malattia di Fabry

Nel mondo un neonato su 40.000 nati vivi ha la Malattia di Fabry, ma questo dato potrebbe non essere rappresentativo della reale diffusione della patologia. Considerando che in molti casi l’insorgenza della sintomatologia avviene in età adulta, la prevalenza effettiva potrebbe arrivare a una persona su 3.000. (fonte: Orphanet)

Come viene trasmessa nei bambini la malattia? La trasmissione della malattia è ereditaria e legata al cromosoma X (X-linked). Il cromosoma X è presente in una sola copia nelle cellule dei soggetti maschi e in duplice copia nelle femmine. 

Dal momento che tutti i figli, sia maschi che femmine, ereditano un cromosoma X dalla madre, una sua mutazione ha il 50% delle probabilità di essere trasmessa ai figli, indipendentemente dal loro sesso. Se è il padre a possedere il gene malato, questo può essere trasmesso solo alle figlie femmine, perché i maschi ereditano il loro cromosoma X dalla madre.

Perché le donne hanno forme più lievi della malattia? Il cromosoma X è ridondante nelle cellule femminili: in natura, dunque, ne viene silenziata una copia e ogni cellula sceglie quale, secondo un processo di inattivazione random noto come lyonizzazione. Nella femmina con la mutazione alcune cellule inattivano il cromosoma X con il gene malato e altre quello con il gene sano (mosaicismo). Ecco perché le femmine sono generalmente asintomatiche oppure hanno una sintomatologia lieve. 

Malattia di Fabry: i sintomi

La gravità della Malattia di Fabry è molto variabile nei diversi soggetti: si va dalle forme asintomatiche, a quelle lievi, alla forma classica, nell’ambito della quale il caso peggiore è definito dalla completa assenza di attività della alfa-galattosidasi A.

I primi sintomi compaiono durante l'infanzia: si tratta quasi sempre di sintomi generici, che rendono la diagnosi precoce molto difficile. Le forme a insorgenza tardiva (later-onset), ovvero la variante cardiaca (più frequente) e quella renale, sono spesso meno gravi.
Fra i sintomi generali, l’affaticamento cronico è quello più comune. 

Sono frequenti nelle persone colpite dalla malattia manifestazioni dermatologiche come gli angiocheratomi, macchie della pelle di colore rosso bruno dovute alla degenerazione dei capillari cutanei. Diffusa anche l’opacizzazione della cornea (la cosiddetta cornea verticillata), uno dei segni che induce a sospettare la patologia.

Malattia di Fabry e cuore

I sintomi cardiaci sono piuttosto tardivi e spesso si confondono con le complicazioni di altre patologie. 
L’accumulo lisosomiale di glicosfingolipidi provoca la morte delle cellule cardiache, causando la formazione di cicatrici nell’organo. L’anomalo ispessimento del cuore (cardiomiopatia ipertrofica) può causare difficoltà respiratoria (dispnea), aritmie, aumento del rischio di infarto e di insufficienza cardiaca. 

Le persone con cardiomiopatia ipertrofica devono essere sottoposte ad un monitoraggio cardiaco periodico scrupoloso.
Le manifestazioni cardiache nella Malattia di Fabry possono accompagnare gli altri sintomi oppure rappresentare l’unica espressione della malattia, come accade nelle persone con la variante cardiaca later-onset.

La Malattia di Fabry in nefrologia

I sintomi renali (dovuti alla nefropatia associata alla Malattia di Fabry) compaiono nelle fasi più avanzate della malattia ed esordiscono con l’aumentata eliminazione delle proteine con le urine (proteinuria) dovuta al rallentamento dell’attività di filtrazione dei reni. 
La progressione della nefropatia può determinare un’insufficienza renale che richiede dialisi o trapianto di rene.  
Nella variante renale later-onset la nefropatia è l’unica manifestazione clinica della malattia. 

La Malattia di Fabry in neurologia

I sintomi neurologici sono fra le manifestazioni più comuni e precoci della Malattia di Fabry. 
Sono diffuse anche in età pediatrica le acroparestesie, neuropatie periferiche che compaiono in forma di attacchi e causano formicolio, bruciore e dolore intenso. La loro riacutizzazione può essere scatenata dallo stress emotivo, dalle escursioni termiche o dall’esercizio fisico. 
I sintomi neurologici più tardivi sono solitamente di tipo cerebro-vascolare: disturbi psichiatrici (come la depressione) associati alla compromissione dei piccoli vasi o manifestazioni più acute come l’attacco ischemico transitorio (TIA) e l’ictus

L’accumulo lisosomiale di glicosfingolipidi nelle fibre nervose della parete intestinale e nei suoi vasi sanguigni porta alla comparsa dei sintomi intestinali (dolore addominale, gonfiore, stipsi, diarrea, nausea e vomito), che colpiscono il 70% dei pazienti maschi e il 50% delle femmine. Se l’accumulo lisosomiale provoca l’occlusione dei vasi sanguigni, si formano aree di necrosi dei tessuti, che evolvono verso la perforazione della parete intestinale.

Il coinvolgimento delle piccole fibre nervose cutanee può compromettere la sudorazione, un meccanismo alla base della capacità dell’organismo di regolare la temperatura corporea. Questo fenomeno può essere alla base di ricorrenti episodi di febbre e intolleranza al caldo e rendere impossibile lo svolgimento di esercizio fisico. 

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Centri di riferimento per Malattia di Fabry

Malattia di Fabry: la diagnosi

La diagnosi della Malattia di Fabry parte dall’osservazione clinica, che deve essere confermata con esami di laboratorio:
  • Analisi dell'attività enzimatica: vengono dosati la alfa-galattosidasi A e uno dei metaboliti dei glicosfingolipidi (Lyso-GB3)
  • Test genetico: ricerca eventuali mutazioni del gene GLA ed è consigliato anche ai familiari dei pazienti. In alcune Regioni del nostro Paese (Toscana e Veneto) vengono eseguiti test di screening neonatale
L’assenza di sintomi specifici causa ritardi nella diagnosi, che spesso giunge quando i danni prodotti dalla malattia sono irreversibili. Si stima che il paziente tipico venga visitato da circa 10 specialisti, nel corso di 10 anni, prima di ottenere una diagnosi corretta.

La diagnosi prenatale. Per questioni etiche, la diagnosi prenatale (dosaggio dell’attività enzimatica o test genetico sui villi coriali o gli amniociti) viene eseguita solo nei feti maschi. Può essere effettuata prima di un impianto. 

Immagine che mostra un neonato durante l'effettuazione del test di screening neonatale

Malattia di Fabry: la terapia

L’obiettivo dei trattamenti, a seconda della fase della malattia in cui vengono istituiti e della gravità della stessa, è quello di migliorare o stabilizzare i sintomi e possibilmente, nei soggetti giovani, di prevenire il danno d’organo.
Il trattamento richiede un approccio multidisciplinare ed un monitoraggio periodico che deve essere eseguito presso un centro specializzato.

Immagine che mostra due pillole contenenti dnaLa terapia enzimatica sostitutiva

Fino alla fine degli anni ‘90 il trattamento della Malattia di Fabry era basato solo su terapie di supporto. 
Nel 2001 lo sviluppo dell’alfa-galattosidasi A umana ricombinante ha cambiato la storia della malattia. Questo enzima ingegnerizzato è disponibile come agalsidasi alfa (di origine umana) e agalsidasi beta (di origine animale); entrambe devono essere somministrate per via endovenosa ogni 2 settimane.

La terapia chaperonica orale

Gli chaperones sono farmaci che si legano alle proteine indebolite da una mutazione, stabilizzandone la struttura e favorendone la sopravvivenza e la funzione. 
I soggetti affetti da alcune delle mutazioni associate alla Malattia di Fabry (15-20% dei pazienti) possono essere trattati con gli chaperones farmacologici (migalastat). 

La terapia genica 

La correzione del gene GLA alterato potrebbe essere risolutiva della malattia: la terapia genica della Malattia di Fabry, ancora in fase sperimentale, sta producendo dati incoraggianti. Per realizzare questa procedura si impiega un virus innocuo (nello specifico un lentivirus) nel quale è stato inserito il gene sano. 
Si infettano, quindi, con il virus cellule staminali ematopoietiche (particolari cellule in grado di differenziarsi in altre tipologie cellulari e dare origine a diversi tipi di tessuto) del paziente: dotate del gene sano, le staminali vengono reinfuse nel soggetto, dove producono l’enzima correttamente. 

I farmaci aspecifici sintomatici

Il dolore neuropatico, che colpisce il 60-70% degli uomini e il 40-60% delle donne, può essere controllato con farmaci quali gabapentin, fenitoina e carbamazepina.  
La funzione renale viene protetta con la prescrizione di farmaci ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell'angiotensina. Nei casi gravi, quando il danno renale è ormai esteso, possono rendersi necessari la dialisi o il trapianto di rene.
Gli antiaritmici migliorano l’attività elettrica del cuore, anche se nei casi più gravi potrebbe essere necessario l’impianto di un pacemaker o di un defibrillatore cardioverter.

Malattia di Fabry: l'alimentazione

L’eccessiva produzione di radicali liberi può essere contrastata in parte da alcuni regimi alimentari, come la dieta mediterranea, ricca di alimenti con azione antiossidante.
I sintomi gastrointestinali della Malattia di Fabry sono, per molti aspetti, simili a quelli della sindrome del colon irritabile e, come questi, possono risentire positivamente della riduzione dell’apporto dietetico degli alimenti ricchi di FODMAP (oligosaccaridi, disaccaridi e monosaccaridi fermentabili e polioli).


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In collaborazione con

Monica Torriani

Monica Torriani

Farmacista in equilibrio fra scienza e comunicazione, ho fondato WELLNESS4GOOD, blog che affronta con spirito divulgativo i temi connessi all’innovazione in campo farmacologico. Sono contributor per diverse testate online del settore Salute e Benessere. Collaboro come content editor con industrie farmaceutiche e farmacie. In “Sposta il tuo Equilibrio” ho scritto della prevenzione delle patologie professionali correlate allo stress. Oltre ai canali social (di seguito segnalati) e al blog mi potete trovare anche su Instagram.

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